Im vergangenen Jahrzehnt haben großangelegte Assoziationsstudien (GWAS) genetische Varianten gefunden, die mit einem erhöhten Risiko für nonsyndromale orofaziale Spalten (NSOFC) assoziiert sind. In der Post-GWAS-Ära der NSOFC-Genforschung ist ein wichtiges Ziel, die pathogenen Varianten zu identifizieren, die die Prozesse der kraniofazialen Entwicklung beeinflussen, um zu verstehen, wie sie zur Manifestation der Krankheit führen. Zwei wesentliche Herausforderungen stehen jedoch der Übersetzung der GWAS-Ergebnisse in ein mechanistisches Verständnis entgegen. Erstens ist unklar, ob die durch die GWAS identifizierten Varianten die zugrunde liegenden pathogenen Varianten darstellen; zweitens befinden sich die meisten durch GWAS identifizierten genetischen Varianten in nichtcodierenden Regionen des Genoms, was deren biologische Interpretation kompliziert. Derzeit konzentriert sich die Forschung zu nichtcodierenden genetischen Varianten, die mit NSOFC assoziiert sind, überwiegend auf Varianten, die sich in transkriptionalen regulatorischen Elementen befinden. Diese Varianten modulieren die Transkription, ändern somit die Expression nachgelagerter Zielgene und stören genetische Regulierungsnetzwerke. Wir bieten zum ersten Mal eine systematische Zusammenfassung der aktuellen NSOFC-assoziierten GWAS-Ergebnisse. Mit einem besonderen Fokus auf Varianten in nichtcodierenden Regionen tauchen wir in aktuelle statistische Methoden und funktionale Ansätze zur Identifizierung und Validierung kausaler Varianten ein, um die Lücke zwischen den genetischen Varianten, die durch GWAS identifiziert wurden, und ihrem zugrunde liegenden pathogenen Mechanismus, der für NSOFC verantwortlich ist, zu schließen. Das Entschlüsseln der kausalen Varianten, die NSOFC zugrunde liegen, bietet wertvolle klinische Einblicke, die eine frühzeitige Diagnose fördern, die Risikostratifizierung verbessern und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele erleichtern können.
Zhu et al. (Mittwoch) untersuchten diese Frage.