Deltex und RING-UIM E3-Ligasen arbeiten zusammen, um ein Ubiquitin-ADP-Ribose-Hybridsignal auf Tankyrase zu erzeugen, das deren Stabilisierung fördert.

ADP-Ribosylierung kann als Mono-ADP-Ribose (MAR) auftreten oder zu Poly-ADP-Ribose (PAR) verlängert werden. Tankyrase, eine PAR-Transferase, fügt PAR an sich selbst und andere Proteine hinzu und zielt darauf ab, sie durch die PAR-bindende E3-Ligase RNF146 der proteasomalen Degradation zuzuführen. Diese Degradation kann durch die RING-UIM E3-Ligasen RNF114 und RNF166 entgegengewirkt werden, obwohl der Prozess unklar ist. Hier identifizieren wir einen Mechanismus, der das Gleichgewicht zwischen MAR und PAR auf Tankyrase regulieren kann, um die Degradation zu kontrollieren. Wir zeigen, dass die Deltex E3-Ligasen DTX2 und DTX3 die Monoubiquitinierung von Tankyrase in Zellen katalysieren. Diese Ubiquitinierung erfolgt nicht an einem (kanonischen) Lysin, sondern an MAR und schafft ein Monoubiquitin-MAR-Hybridsignal. RNF114 und RNF166 erkennen dieses Signal mithilfe einer einzigartigen hybriden Leser-Domäne und diubiquitylieren es weiter. Diese Ubiquitinierung von MAR, die nahe der ADP-Ribose-Hinzufügungsstelle erfolgt, verhindert die PAR-Bildung, antagonisiert die Wirkung der PAR-bindenden E3-Ligase RNF146 und stabilisiert Tankyrase. Diese Ergebnisse zeigen ein Zusammenspiel zwischen Ubiquitin, ADP-Ribose und E3-Ligasen in der zellulären Signalübertragung.