Zielgerichtete Potenz und Arzneifähigkeitsprofil von Flavonoiden gegen Lungenkrebs: Ein integrativer Multi-Omics-Ansatz zur Identifizierung von Wirkstoffen

ZUSAMMENFASSUNG Da Lungenkrebs weltweit etwa 20 % der krebsbedingten Todesfälle ausmacht, gehört er zu den häufigsten und tödlichsten Krebserkrankungen, was die Entdeckung innovativer, potenter und weniger toxischer Behandlungsagentien erforderlich macht. Opportunistisch zeigen Phytoflavonoide (PFs), eine spezifische Klasse von Phytochemikalien, vielversprechende antitumorale Aktivitäten durch ihre multimodalen Apoptose-induzierenden Eigenschaften. Basierend auf bestehenden Beweisen nutzt die vorliegende Studie einen integrativen Multi-Omics-Ansatz, um die zielgerichtete Bindungsfähigkeit und die Arzneifähigkeitskonturen von PFs gegen Lungenkrebs zu bewerten. Wir wählten zwei der wahrscheinlichsten Lungenkrebsziele anhand des Kernteils der PFs: Carboanhydrase IX (PDB-ID: 3DAZ) und Poly(A)-Bindungsprotein cytoplasmatisch 1 (PDB-ID: 3KUJ). Weitere zwei Schlüsselziele, Glutathion-S-Transferase P1 (PDB-ID: 3GSS) und 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (HSD17B1, 3HB4), wurden ebenfalls in unsere Studie einbezogen, basierend auf aktueller Literature. Die Potenz von 66 PFs gegen vier Ziele wurde durch eine molekulare Docking-Studie unter Verwendung der Software PyRx 0.8-AutoDock 4.2 bewertet. PF15, PF43, PF6 und PF26 waren die führenden Kandidaten. Weiterhin deuteten physikochemische Profile durch die standardmäßigen Lipinski-Regeln von fünf Parametern sowie Toxizitäts- und Arzneifähigkeitsprofile darauf hin, dass PF43 (Naringenin) der ideale Hauptkandidat unter ihnen ist. Molekulare Dynamik (MD)-Simulationsstudien wurden über 200 ns durchgeführt, um die kinetischen Verhaltensweisen der CA9-PF43- und CA9-U-1014-Dockingkomplexe sowie die berechnete freie Energie durch die MM/PBSA-Methode zu beobachten. Aus beiden Analysen zeigte PF43 eine höhere Stabilität und niedrigere freie Energie, was seine Potenz über das Standardmedikament ausdrückt. Wir untersuchten auch die Struktur-Aktivitäts-Beziehung und die Grenzmolekülorbitale, um die Arzneimittelschaffung der führen PFs zu beleuchten. Die integrative Multi-Omics-Untersuchung deutete darauf hin, dass die Verwendung von PF43 zur Behandlung von Lungenkrebs die Chancen auf experimentellen Erfolg erhöhen könnte. Insgesamt bieten die systematischen computergestützten Analysen eine Plattform zur Identifizierung von Wirkstoffen und bahnen den Weg für präzise Phytotherapie in der aktuellen Arzneimittelentdeckung.