Zusammenfassung Das Verständnis der genetischen Regulationsmechanismen, die der Gehirnfunktion zugrunde liegen, ist entscheidend für das Voranschreiten des Wissens über die genetischen Grundlagen neurologischer Erkrankungen. Cis-regulatorische Elemente (CREs) spielen eine zentrale Rolle bei der Genregulation, und ihre evolutionäre Erhaltung kann wertvolle Einblicke bieten. Wichtig ist, dass die Funktion und Evolution von CREs nicht nur durch die primäre Sequenz, sondern auch durch den cis- und trans-regulatorischen Kontext beeinflusst werden. Bisher waren vergleichende funktionale Analysen über Arten hinweg begrenzt, wodurch unklar bleibt, wie sich diese regulatorischen Landschaften im Gehirn entwickeln. Hier generierten wir Daten zu Einzelkern-Multiomics (snRNA- und snATAC-seq) aus Kortexgewebe von neun Säugetierarten und identifizierten zelltypspezifische Kandidaten-CREs (cCREs). Wir entwickelten ein multidimensionales Erhaltungsframework, um Stellen gemeinsamer Funktion zu bewerten, das Sequenz, Chromatinzugänglichkeit und Enhancer-Gen-Assoziationen integriert. Mit massenparallelisierten Reporter-Assays (MPRA) in menschlichen neuralen Vorläuferzellen und Neuronen maßen wir die Aktivität von cCREs, einschließlich sowohl konservierter als auch human-spezifischer Regionen. CRISPR-Interferenz validierte die konservierte Enhancer-Funktion, einschließlich an neurodevelopmental wichtigen Genen wie FAM181B. Die Motivanreicherung identifizierte Transkriptionsfaktoren, die konservierte von kürzlich entstanden cCREs unterscheiden. Die Regressionsanalyse des Zusammenhangs (Linkage Disequilibrium Score Regression) zeigte, dass sowohl konservierte als auch human-spezifische cCREs für neuropsychiatrische GWAS-Risiken angereichert waren, während neurodegenerative Risiken auf konservierte Elemente beschränkt waren. Unsere Ergebnisse definieren funktionale Dimensionen der Enhancer-Erhaltung und demonstrieren, wie regulatorische Evolution die menschliche Gehirnbiologie und Krankheitsanfälligkeit formt.
Anderson et al. (Mi,) untersuchten diese Frage.