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HINTERGRUND Androgenrezeptor-Signalinhibitoren (ARSIs) haben die Ergebnisse für Patienten mit metastatischem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) verbessert, aber der klinische Nutzen ist durch die Behandlungsresistenz begrenzt. METHODEN Um die Mechanismen der ARSI-Resistenz zu untersuchen, analysierten wir die Whole-Genome-(n = 45) und Transkriptom-(n = 31) Sequenzierungsdaten, die aus gepaarten metastatischen Biopsien gewonnen wurden, die vor Beginn der Erstlinien-ARSI-Therapie für mCRPC und nach radiografischer Krankheitsprogression entnommen wurden. Wir untersuchten die Auswirkungen der genetischen und pharmakologischen Modulation von SSTR1 in 22Rv1-Zellen, einer repräsentativen mCRPC-Zelllinie. ERGEBNISSE Wir bestätigten die vorherrschende Rolle von genetischen Veränderungen im Tumor, die auf die Verstärkung der Androgenrezeptor-(AR)-Signalgebung abzielen, sowie die erhöhte transkriptionale Heterogenität und Linienplastizität während des Auftretens der ARSI-Resistenz. Weiter identifizierten wir Amplifikationen, die einen potenziellen Enhancer stromabwärts des AR und die transkriptionale Herunterregulierung von SSTR1, das den Somatostatinrezeptor 1 kodiert, in ARSI-resistenten Tumoren betreffen. Wir stellten fest, dass Patienten mit SSTR1-niedrigen mCRPC-Tumoren weniger Nutzen aus einer nachfolgenden ARSI-Therapie in einer retrospektiven Kohorte zogen. Wir zeigten, dass SSTR1 in 22Rv1-Zellen antiproliferativ war und dass das von der FDA zugelassene Medikament Pasireotid die Proliferation von 22Rv1-Zellen hemmte. FAZIT Unsere Ergebnisse erweitern das Wissen über ARSI-Resistenz und weisen auf umsetzbare nächste Schritte hin, die beispielhaft durch die potenzielle gezielte Ansprache von SSTR1 dargestellt werden, um die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern. FINANZIERUNG National Cancer Institute (NCI), NIH; Prostate Cancer Foundation; Conquer Cancer, American Society of Clinical Oncology Foundation; UCSF Benioff Initiative for Prostate Cancer Research; Netherlands Cancer Institute.
Zhu et al. (Di,) untersuchten diese Frage.