Die mitochondriale Durchlässigkeitsübergangspore diktiert die mitochondriale Reifung beim Wechsel der zellulären Identität hämatopoetischer Vorläufer

Die mitochondriale Durchlässigkeitsübergangspore (mPTP) ist ein supramolekularer Kanal, der den Austausch von Löslichkeiten über die Cristae-Membranen reguliert und entscheidende Rollen in der mitochondrialen Funktion und im Zelltod spielt. Der Beitrag des mPTP zur normalen Physiologie bleibt umstritten, obwohl Beweise darauf hindeuten, dass das mPTP am Umbau der inneren Mitochondrienmembran in differenzierenden Vorläuferzellen beteiligt ist. Hier zeigen wir, dass strikte Kontrolle über die mPTP-Leitfähigkeit die metabolischen Maschinen formt, während die Zellen zur hämatopoetischen Identität übergehen. Zellen, die den Übergang von Endothel zu Hämatopoese (EHT) durchlaufen, kontrollieren eng die wichtigsten Regulationselemente des mPTP. Während der EHT schränkt das reifende arterielle Endothel die mPTP-Aktivität kurz vor dem hämatopoetischen Engagement ein. Nach dem Übergang in die zelluläre Identität wird die mPTP-Leitfähigkeit wiederhergestellt. Die in utero Behandlung mit NIM811, einem Molekül, das die Sensibilisierung des mPTP für die Öffnung durch Cyclophilin D (CypD) blockiert, verstärkt die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) in hämatopoetischen Vorläufern und erhöht die Hämatopoese im Embryo. Darüber hinaus erlangen differenzierende pluripotente Stammzellen (PSCs) eine bessere Organisation der Mitochondrien-Cristae und hämatopoetische Aktivität nach Knockdown des CypD-Gens, Ppif. Umgekehrt induziert der Knockdown von Opa1, einer GTPase, die für die ordnungsgemäße Struktur der Cristae entscheidend ist, Cristae-Unregelmäßigkeit und beeinträchtigt die Hämatopoese. Diese Daten beleuchten einen Mechanismus, der die mitochondriale Reifung in hämatopoetischen Vorläufern reguliert, und unterstreichen eine Rolle des mPTP bei der Erwerbung hämatopoetischer Schicksale.