SIRT1 verbessert die Laktat-Homöostase im Gehirn, um Parkinsonismus durch Deacetylierung und Hemmung von PKM2 zu lindern

Sirtuin 1 (SIRT1) ist eine Histon-Deacetylase und spielt vielfältige Funktionen in verschiedenen physiologischen Ereignissen, von der Entwicklung bis zur Regulierung der Lebensspanne. Hier haben wir in Mäusen mit einem Modell von Parkinson-Krankheit (PD) gezeigt, dass SIRT1 den Parkinsonismus verbessert, während die SIRT1-Reduktion die PD-Phänotypen weiter verschärft. Mechanistisch interagiert SIRT1 mit und deacetylisiert Pyruvatkinase M2 (PKM2) an K135 und K206, was zu einer reduzierten PKM2-Enzymaktivität und Laktatproduktion führt, was schließlich zu einer verringerten glialen Aktivierung im Gehirn führt. Die Verabreichung von Laktat im Gehirn rekapituliert PD-ähnliche Phänotypen. Darüber hinaus verschlimmert eine erhöhte Expression von PKM2 die PD-Symptome und im Gegenteil lindert die Hemmung von PKM2 durch Shikonin oder PKM2-IN-1 den Parkinsonismus bei Mäusen. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass übermäßiges Laktat im Gehirn möglicherweise an der Progression von PD beteiligt ist. Durch die Verbesserung der Laktat-Homöostase sind SIRT1 und PKM2 wahrscheinlich Arzneimittelziele für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von Neurodegeneration bei PD.