Entwicklungsneurotoxizität der PFOA-Exposition auf hiPSC-abgeleitete kortikale Neuronen

PFOA ist eine Pervor- und Polyfluorierte Substanz (PFAS), eine Gruppe von Chemikalien, die in verschiedenen industriellen Anwendungen und Verbrauchermitteln weit verbreitet ist. Obwohl seit 2005 eine freiwillige Ausmusterung von PFOA erfolgt, wird es immer noch in verschiedenen Wasserquellen häufig nachgewiesen. Eine wachsende Anzahl von Beweisen deutet auf einen Zusammenhang zwischen PFOA-Exposition, insbesondere während der Entwicklungsphasen, und einem erhöhten Risiko für neurodegenerative Erkrankungen (NDs) hin. Der neuotoxische Mechanismus der Entwicklungs-PFOA-Exposition bleibt jedoch schlecht verstanden. Mithilfe von aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) abgeleiteten kortikalen Neuronen untersuchten wir die Auswirkungen der PFOA-Exposition vor der Differenzierung und bewerteten Veränderungen in neuronalen Eigenschaften, Transkriptomen und Markern der Neurodegeneration, die ein paradigmatisches Entwicklungsursprung von Gesundheit und Krankheit (DoHAD) nachahmen. Die Exposition gegenüber PFOA vor der Differenzierung von Neuronen führte zu anhaltenden Veränderungen in der nuklearen Morphologie, neuronalem Netzwerk und Calciumsaktivität. Die RNA-Sequenzierungsanalyse offenbarte zudem transkriptomische Veränderungen, die mit Alzheimer-Krankheit (AD) nach PFOA-Exposition übereinstimmen. Diese Beobachtungen wurden durch Veränderungen der Tau-Phosphorylierungsmarker, das Vorhandensein von fibrillärem Tau, eine Zunahme von Flüssigkeitstropfen und eine Abnahme der RNA-Übersetzungseffizienz, die mithilfe einer Reihe biochemischer Tests charakterisiert wurden, weiter untermauert. Zusammengefasst zeigten unsere Ergebnisse anhaltende Defizite wesentlicher neuronaler Eigenschaften, die durch die PFOA-Exposition vor der Differenzierung hervorgerufen wurden, was auf Beeinträchtigungen in mehreren AD-bezogenen Signalwegen hindeutet, die zusammen zur Erhöhung des AD-Risikos nach der PFOA-Exposition vor der Differenzierung beitragen können.