Metabolische Reaktion auf die Therapie mit kleinen Molekülen bei colorectal Krebs, verfolgt mit Raman-Spektroskopie und Metabolomik

Zusammenfassung Trotz zahlreicher Screening-Tools für kolorektalen Krebs (CRC) werden bei 25 % der Patienten fortgeschrittene Erkrankungen diagnostiziert. Neuartige diagnostische Technologien, die früh, genau und schnell sind, sind unerlässlich, um die therapeutische Wirksamkeit klinischer Medikamente zu bewerten und neue Biomarker für die Therapieansprache zu identifizieren. Hier wurde die Raman-Spektroskopie (RS) verwendet, um die metabolische Reprogrammierung in KRAS-mutanten HCT116- und SW837-Zellen und KRAS wildtyp CC-Zellen zu verfolgen. RS in Kombination mit multivariaten Analysemethoden unterschied nicht-ansprechende, teilweise ansprechende und ansprechende Zellen, die mit Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper zur EGFR-Hemmung, Sotorasib, einem klinisch zugelassenen KRAS-Inhibitor, und verschiedenen Dosen von Trametinib, einem Inhibitor des MAPK-Weges, behandelt wurden. Zellen, die mit einer Kombination aus subtoxischen Dosen von Trametinib und BKM120, einem Inhibitor des PI3K-Weges, behandelt wurden, zeigten eine synergistische Reaktion zwischen den beiden Wegen. Mithilfe eines überwachten maschinellen Lernregressionsmodells entwickelten wir eine Bewertungsmethodik, die darauf trainiert wurde, a priori die therapeutische Antwort auf neue Behandlungs Kombinationen vorherzusagen. RS-Metaboliten wurden mit Massenspektrometrie verifiziert, und Anreicherungswege wurden identifiziert, einschließlich des Stoffwechsels von Aminosäuren, Purinen sowie Nikotinat und Nicotinamid, die Monotherapie von Kombinationstherapie unterschieden. Unser Ansatz könnte letztendlich auf patientenabgeleitete Primärzellen und Kulturen von Tumoren von Patienten anwendbar sein, um wirksame Medikamente für eine individuelle Therapie vorherzusagen.