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Die Entwicklung neuer wirksamer antimykotischer Mittel ist entscheidend, um Pilzinfektionen zu bekämpfen. Tetrahydrocarbazol wurde als vielversprechendes Gerüst gegen verschiedene pathogene Mikroorganismen genutzt und wird verwendet, um nach neuartigen aktiven antimykotischen Verbindungen zu suchen. In dieser Studie wurde eine Bibliothek aus kleinen Tetrahydrocarbazol-Verbindungen gescreent, und ein potentes antimykotisches Mittel, CAR-8, wurde mit einer minimalen Hemmkonzentration von 2-4 μg/mL gegen Candida albicans identifiziert. CAR-8 zeigte starke fungizide Aktivitäten und tötete fast alle C. albicans innerhalb von 3 Stunden bei einer Konzentration von 16 μg/mL. Bei Konzentrationen von 2 und 8 μg/mL hemmte CAR-8 signifikant die Bildung von Hyphen und Biofilmen. Darüber hinaus reduzierte CAR-8 bei 10 und 20 mg/kg die Pilzlast und verbesserte das Überleben im C. albicans-Infektionsmodell im Wirbellosen Galleria mellonella. Die Transkriptomanalyse ergab signifikante Änderungen in der Expression von Genen, die mit der Proteinverarbeitung im endoplasmatischen Retikulum (ER), ER-assoziierter Degradation und der unreflektierten Proteinantwort (UPR) assoziiert sind, was darauf hindeutet, dass die Behandlung mit CAR-8 ER-Stress induzierte. Darüber hinaus führte die Behandlung mit CAR-8 zu verschiedenen Phänotypen, die dem Tunicamycin, einem klassischen ER-Stress-Induktor, ähnlich waren. Diese umfassten nicht-konventionelles Spleißen von HAC1-mRNA, die fragmentierte Morphologie des ER, die veränderte Verteilung von GFP-Snc1 in Saccharomyces cerevisiae und Zellapoptose, die wahrscheinlich durch ER-Stress verursacht wurde. Noch wichtiger ist, dass die Störung von IRE1 oder HAC1 die Empfindlichkeit von C. albicans gegen CAR-8 erhöhte und bestätigte, dass der UPR-Signalweg entscheidend für die CAR-8-Resistenz war. Insgesamt identifiziert unsere Studie eine potente, durch ER-Stress induzierte antimykotische Verbindung, die bei der Entdeckung neuer antimykotischer Medikamente helfen wird.
Chao et al. (Do,) untersuchten diese Frage.