Dynamische Lokalisation von Leukämie-Stammzellen über CXCL12 reguliert den Leukämieverlauf

Zusammenfassung Die Prozesse, die den Verlauf und das Abklingen von Leukämie steuern, sind wenig verstanden. Unsere Forschung zeigt, dass der CXCL12-Gradient, der traditionell mit der Ruhe und dem Überleben von LSCs assoziiert wird, entscheidend die Lokalisation und das Verhalten der LSCs bestimmt. Insbesondere leitet CXCL12 die LSCs entweder zum ruhenden Nische in der Metaphyse, die durch N-Cadherin-exprimierende mesenchymale Stammzellen (N-Cad + MSCs) gekennzeichnet ist, oder zur proliferativen Nische im zentralen Knochenmark (CM), die durch sinusoidale Endothelzellen und assoziierte stromale Zellen geprägt ist. Wir haben festgestellt, dass der CXCL12-Gradient fein reguliert wird durch das Zusammenspiel zwischen Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) auf LSCs und Glypikan-3 (GPC3) auf N-Cad + MSCs. DPP4 inaktiviert CXCL12, während GPC3 DPP4 hemmt, was zu einer höheren CXCL12-Konzentration in der Metaphyse und einer niedrigeren Konzentration im CM führt. Dieser differenzielle Gradient begünstigt den Leukämieverlauf, indem er die Ruhe und das Überleben der LSCs in der Metaphyse fördert und gleichzeitig relative Proliferation und Apoptose im CM verstärkt. Die Depletion von Dpp4 aus LSCs oder Cxcl12 aus N-Cad + MSCs stört diesen Gradient, mobilisiert LSCs von der Metaphyse zum CM und behindert erheblich die Leukämieentwicklung. Unsere Ergebnisse redefinieren die Rolle von CXCL12 im Verhalten von LSCs und bieten ein klareres Verständnis des Verlaufes von Leukämie. Diese neuartige Erkenntnis unterstreicht das Potenzial für gezielte therapeutische Strategien, die den CXCL12-Gradienten stören, um minimale Residual-LSCs zu behandeln, und bietet einen vielversprechenden Weg zu einer dauerhaften Heilung für die akute myeloische Leukämie (AML).