Zeitliche Progression der Tau-Pathologie und Neuroinflammation in einem Rhesusaffenmodell der Alzheimer-Krankheit

Zusammenfassung EINLEITUNG Das Verständnis der pathologischen Ereignisse bei Alzheimer-Krankheit (AD) hat sich dramatisch weiterentwickelt, aber die erfolgreiche Übertragung von Nagetiermodellen in effektive Therapien für Menschen bleibt problematisch. METHODEN Um zu untersuchen, wie sich die Tau-Pathologie im Primatengehirn entwickeln kann, injizierten wir 12 Makaken eine duale Tau-Mutation (P301L/S320F) in den entorhinalen Kortex (ERC). Eine Untersuchung wurde unter Verwendung von hochauflösender Mikroskopie, Magnetresonanztomographie (MRT), Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Flüssigkeitsbiomarkern durchgeführt, um die zeitliche Progression der Pathologie 3 und 6 Monate nach der Injektion zu bestimmen. ERGEBNISSE Mit quantitativer Mikroskopie, die auf Marker für Neurodegeneration und Neuroinflammation abzielte, sowie Flüssigkeits- und Bildgebungsbiomarkern beschrieben wir die Ausbreitung von fehlgefaltetem Tau und die daraus resultierende entzündliche Antwort, die von Gliazellen induziert wurde. DISKUSSION Durch die Kombination der Analyse mehrerer in-vivo-Biomarker mit umfassender Mikroskopieanalysen des Gehirns beschrieben wir die ersten Schritte der Ausbreitung von fehlgefaltetem Tau und Neuroinflammation in einem Affenmodell, das sich gut auf AD-Patienten übertragen lässt. Höhepunkte Die Abgabe der dualen Tau-Mutation im entorhinalen Kortex induziert eine progressive Tau-Pathologie bei Rhesusmakaken. Exogenes menschliches 4R-Tau koapt das Affen-3R-Tau während der transneuronalen Ausbreitung auf prionähnliche Weise. Die neuroinflammatorische Antwort wird von Mikroglia und Astrozyten als Reaktion auf die Tau-Pathologie koordiniert, wobei Mikroglia auf frühe Tau-Pathologie abzielen, während Astrozyten später in der Progression aktiv werden, zeitgleich mit dem Neuronensterben. Monatliche Entnahmen von Liquor und Plasma zeigten ein Profil von Veränderungen in mehreren Kern-Biomarkern der AD, die bereits einen Monat nach der Injektion auf Neurodegeneration und Neuroinflammation hinwiesen.