Die Rolle des Aktivatorproteins-1-Komplexes bei diabetesassoziierter Atherosklerose: Einblicke aus der Einzelzellen-RNA-Sequenzierung

Trotz Fortschritten in der Behandlung bleibt die atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung die häufigste Todesursache bei Patienten mit Diabetes. Selbst wenn Risikofaktoren gemildert werden, schreitet die Krankheit voran, weshalb neue Ziele identifiziert werden müssen, die die zugrunde liegende Pathobiologie der Atherosklerose bei Diabetes direkt hemmen. Ein Einzelzellen-Sequenzierungsansatz wurde verwendet, um das proatherogene transkriptionelle Profil in Aorten-zellen bei Diabetes mithilfe eines streptozotocin-induzierten diabetischen Apoe-/- Mausmodells zu unterscheiden. Menschliche Karotiden-Endarterektomie-Proben von Personen mit und ohne Diabetes wurden ebenfalls durch immunhistochemische Analyse bewertet. Weiterführende mechanistische Studien wurden an menschlichen aortalen Endothelzellen (HAECs) und menschlichen aus THP-1 abgeleiteten Makrophagen durchgeführt. Anschließend führten wir eine präklinische Studie mit einem Aktivatorprotein-1 (AP-1) Hemmer in einem diabetischen Apoe-/- Mausmodell durch. Die Analyse der Einzelzellen-RNA-Sequenzierung identifizierte den AP-1-Komplex als ein neuartiges Ziel bei diabetesassoziierter Atherosklerose. Die AP-1-Spiegel waren in Proben von Karotiden-Endarterektomien bei Personen mit Diabetes im Vergleich zu denen ohne Diabetes erhöht. AP-1 wurde als mechanosensitiver Transkriptionsfaktor validiert durch immunfluoreszenzgefärbte regionale Heterogenität der Endothelzellen in der Aortenregion, die turbulentem Blutfluss ausgesetzt waren, und durch die Durchführung von Mikrofluidik-Experimenten in HAECs. Die AP-1-Hemmung mit T-5224 schwächte die Aktivierung der Endothelzellen ab, wie durch einen Monozyten-Adhäsionstest und die Expression von für die Endothelfunktion relevanten Genen beurteilt wurde. Darüber hinaus verringerte die Hemmung von AP-1 die Bildung von Schaumzellen. Kritisch war, dass die Behandlung mit T-5224 die Entwicklung von Atherosklerose bei diabetischen Apoe-/- Mäusen abschwächte. Diese Studie hat den AP-1-Komplex als neuartiges Ziel identifiziert, dessen Hemmung die zugrunde liegende Pathobiologie der Atherosklerose bei Diabetes behandelt.