Brustkrebs nutzt neuronale Signalisierungspfade für Metastasen von Knochen zu Meningen

Die molekularen Mechanismen, die die Metastasierung und Proliferation von Brustkrebszellen (BCC) innerhalb der Leptomeningen (LM) regulieren, sind schlecht verstanden, was die Entwicklung wirksamer Therapien einschränkt. In dieser Arbeit zeigen wir, dass BCCs in Mäusen die LM durch abluminale Migration entlang der Blutgefäße, die das Wirbel- oder Schädelknochenmark mit den Meningen verbinden, infiltrieren, wobei die Blut-Hirn-Schranke umgangen wird. Dieser Prozess ist abhängig von der Interaktion der BCCs mit dem vaskulären Basalmembran-Laminin durch die Expression des neuronalen Pfadfindermoleküls Integrin α6. Einmal in den LM kolokalisieren BCCs mit perivaskulären meningealen Makrophagen und induzieren deren Expression des pro-survival Neurotrophins glial-abgeleiteter neurotropher Faktor (GDNF). Die intrathekale GDNF-Blockade, die makrophagen-spezifische GDNF-Ablation oder die Deletion des GDNF-Rezeptors, des neuronalen Zelladhäsionsmoleküls (NCAM) aus den BCCs, hemmt das Wachstum von Brustkrebs innerhalb der LM. Diese Daten deuten darauf hin, dass Integrin α6 und die GDNF-Signalachse neue therapeutische Ziele gegen die Metastasen des Brustkrebses in den LM darstellen könnten.