Übermäßige Autophagie von Myokardszellen fördert Ferroptose und verschärft Herzinsuffizienz im Zustand des Myokardinfarkts

Einleitung Diese Studie untersucht die molekularen Mechanismen, durch die übermäßige Autophagie die Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (post-MI HF) durch die NCOA4-vermittelte Ferritinophagie und Ferroptose verschärft. Material und Methoden Wir entwickelten ein Modell der post-MI Herzinsuffizienz in Sprague-Dawley-Ratten durch koronare Arterienligatur, zusammen mit einem in vitro Herzinsuffizienzmodell unter Verwendung von hypoxie/reoxygenationsstimulierter H9C2-Zellen. Intervention mit Rapamycin (Autophagie-Aktivator), 3-Methyladenin (Autophagie-Hemmer), Desferrioxamin und Ferredoxin-1 (Ferroptose-Hemmer). Verschiedene Techniken, einschließlich Echokardiographie, Immunfluoreszenz-Ko-Lokalisierung, C11 BODIPY 581/591 Färbung, Durchflusszytometrie, Transmissionselektronenmikroskopie, Western Blotting und RT-qPCR, wurden eingesetzt. Ergebnisse In vivo-Analysen zeigten, dass die NCOA4-vermittelte Ferritinophagie und Ferroptose signifikant bei der post-MI HF sind. Die Manipulation der Autophagie durch Rapamycin und 3-Methyladenin beeinflusste die Expression von NCOA4 und Glutathionperoxidase 4 (GPX4), was anschließend die Ferroptose und die Schwere der Herzinsuffizienz modifizierte. Unsere in vitro-Experimente bestätigten diese Ergebnisse und zeigten, dass erhöhte Autophagie die NCOA4-Expression verstärkt, die wiederum die Ferroptose fördert und die Myokardschädigung verschärft. Interessanterweise milderte das Silencing von NCOA4 teilweise den durch Autophagie induzierten Eisenmangel und zeigt damit eine entscheidende Schnittstelle zwischen Autophagie und Eisenstoffwechsel an. Darüber hinaus wurden die kardioprotektiven Effekte, die nach dem Silencing von NCOA4 beobachtet wurden, durch gleichzeitiges Silencing von GPX4 aufgehoben. Schlussfolgerungen Unsere Ergebnisse verdeutlichen, dass die Autophagie der NCOA4 in ihrem Regulationsweg vorausgeht und direkt die Ferritinophagie beeinflusst. Veränderte Autophagie erhöht intrazelluläres freies Eisen und instabile Eisenpools, was die Lipidperoxidation durch Ferritinophagie auslöst, die Ferroptose fördert und die Herzfunktion beeinträchtigt. Diese Erkenntnisse bieten eine neuartige wissenschaftliche Basis für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Behandlung der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (post-MI HF).