FGF19-FGFR4-Achse als erster Ansatzpunkt zur Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung von fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs.

4035 Hintergrund: Fortgeschrittener Speiseröhrenkrebs (EC) bleibt eine tödliche Erkrankungsphase mit begrenztem Überlebensvorteil durch aktuelle Therapien aufgrund fehlender spezifischer Zielstrukturen. Das Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC) ist der häufigste Typ bei EC-Fällen. Studien zeigten, dass etwa 40 % der ESCC-Fälle eine Amplifikation des Chromosoms 11q13 aufweisen, die Gene wie FGF19, FGF3, FGF4 und CCND1 einschließt. Unter diesen spielen FGF19 und dessen Rezeptor FGFR4 eine entscheidende Rolle im Krebsprogress. Die Blockade der FGF19-FGFR4-Achse könnte das Tumorwachstum hemmen. Anlotinib, ein Multitarget-Tyrosinkinase-Inhibitor, richtet sich gegen VEGFR2, PDGFR und FGFR1-4. In dieser Studie analysierten wir die Next-Generation-Sequencing-Daten (NGS) unserer Kohorte von Patienten mit fortgeschrittenem EC, um potenzielle therapeutische Zielstrukturen basierend auf deren genetischen Mutationen zu identifizieren. Zudem untersuchten wir, ob FGF19-Amplifikationen die Empfindlichkeit gegenüber Anlotinib-basierter Therapie erhöhen könnten. Methoden: Die Studie wurde als retrospektive Analyse an unserer Einrichtung von Oktober 2017 bis August 2021 durchgeführt. Einschlusskriterien waren Alter zwischen 18 und 75 Jahren, bestätigter metastasierter und/oder rezidivierender EC mit messbaren Läsionen sowie detaillierte klinische Informationen ohne andere Primärtumoren. Wir nutzten NGS zur Analyse des Mutationsprofils bei fortgeschrittenem EC. Zusätzlich evaluierten wir die therapeutischen Effekte der Blockade der FGF19-FGFR4-Achse durch retrospektive Analyse der Behandlungsergebnisse von Patienten, die eine Anlotinib-basierte Therapie, welche die FGFR-Familie adressiert, erhielten. Es wurden das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) und die beste Ansprechrate zwischen den Patienten mit und ohne FGF19-Amplifikationen, die Anlotinib erhielten, verglichen. Ergebnisse: Insgesamt wurden 50 Patienten mit fortgeschrittenem EC (47 mit Plattenepithelkarzinom, 3 mit Adenokarzinom) einer NGS-Untersuchung unterzogen. FGF19-Amplifikationen waren die dritthäufigste Mutation und traten bei 46 % der Patienten auf, nach TP53 (88 %) und CCND1 (48 %). Von den 26 Patienten, die eine Anlotinib-basierte Behandlung erhielten, hatten 13 (50 %) FGF19-Amplifikationen. Patienten mit FGF19-Amplifikationen zeigten eine objektive Ansprechrate (ORR) von 69,2 % und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 100 %. Keiner der 13 Patienten mit FGF19-Amplifikationen entwickelte eine Krankheitsprogression (PD). Patienten mit FGF19-Amplifikation zeigten signifikante Verbesserungen bei ORR (69,2 % vs. 12,5 %, p=0,011) und medianem PFS (5,3 vs. 2,7 Monate, HR=0,10, 95 %CI: 0,02-0,56, p=0,0015) im Vergleich zu Patienten ohne Amplifikation. Verbesserungen bei DCR (100 % vs. 75 %, p=0,06) und medianem OS (8,7 vs. 7,2 Monate, HR=0,44, 95 %CI: 0,12-1,59, p=0,2) wurden ebenfalls beobachtet, jedoch ohne statistische Signifikanz. Schlussfolgerungen: Die Anlotinib-basierte Therapie zeigte verbesserte klinische Ergebnisse bei Patienten mit FGF19-Amplifikationen. Dies legt nahe, dass das Targeting von FGF19-Amplifikationen ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von fortgeschrittenem ESCC sein könnte.