Der Mangel des IL-22-Rezeptors in pankreatischen Beta-Zellen induziert altersabhängige Dysregulation der Insulinbiosynthese und der systemischen Glukosehomöostase

Zusammenfassung Der IL-22RA1-Rezeptor ist im Pankreas stark exprimiert, und exogenes IL-22 hat gezeigt, dass es den endoplasmatischen Retikulum- und oxidativen Stress in menschlichen pankreatischen Inseln reduziert und die Sekretion von hochwertigem Insulin aus Beta-Zellen fördert. Die endogene Rolle der IL-22RA1-Signalgebung in diesen Zellen bleibt jedoch unklar. Hier zeigen wir, dass die Antikörperneutralisation von IL-22RA1 in kultivierten menschlichen Inseln zu einer beeinträchtigen Insulinqualität und erhöhtem zellulären Stress führt. Durch die Erzeugung von Mäusen, die IL-22ra1 spezifisch in pankreatischen Alpha- oder Beta-Zellen nicht exprimieren, demonstrieren wir, dass die Ablation von murinen Beta-Zellen IL-22ra1 zu ähnlichen Abnahmen der Insulinsekretion, -qualität und Inselregeneration führt und gleichzeitig den zellulären Stress der Inseln, Entzündungen und MHC II-Expression erhöht. Diese Veränderungen in der Insulinsekretion führten zu einer beeinträchtigten Glukosetoleranz, wobei dieser Befund bei weiblichen Tieren im Vergleich zu männlichen ausgeprägter war. Unsere Ergebnisse weisen auf eine regulatorische Rolle des endogenen IL-22ra1 in pankreatischen Beta-Zellen bei der Insulinsekretion, Inselregeneration, Entzündungen/zellulärem Stress und geeigneter systemischer Stoffwechselregulation hin.