Mitochondriale Eisenmangel löst zytosolischen Eisenüberschuss in aus PKAN hiPS-abgeleiteten Astrozyten aus

Zusammenfassung Krankheitsmodelle der Neurodegeneration mit Eisenansammlungen im Gehirn (NBIA) bieten die Möglichkeit, die Beziehung zwischen Eisen-Dyshomöostase und Neurodegeneration zu untersuchen. Wir analysierten aus PANK2-assoziierten Neurodegeneration (PKAN) abgeleitete Astrozyten, eine NBIA-Erkrankung, die durch progressive Neurodegeneration und hohe Eisenansammlungen im Globus pallidus gekennzeichnet ist. Frühere Daten deuteten darauf hin, dass PKAN-Astrozyten Veränderungen im Eisenmetabolismus, allgemeine Beeinträchtigungen des konstitutiven endosomalen Traffickings, mitochondriale Dysfunktion und erworbene neurotoxinische Merkmale aufweisen. Hier führten wir eine vertiefte Analyse der Interaktionen zwischen endozytischen Vesikeln und Mitochondrien durch, mittels Superauflösungsmikroskopie-Experimenten. Eine signifikant niedrigere Anzahl von mit Transferrin angereicherten Vesikeln stand in Kontakt mit Mitochondrien in PKAN-Zellen als in Kontrollzellen, was das beeinträchtigte intrazelluläre Schicksal von Cargo-Endosomen bestätigt. Die Untersuchung der zytosolischen und mitochondrialen Eisenparameter zeigte, dass die mitochondriale Eisenverfügbarkeit in PKAN-Zellen im Vergleich zu den Kontrollen erheblich niedriger war. Darüber hinaus wiesen PKAN-Astrozyten Defekte in der Tubulin-Acetylierung/-Phosphorylierung auf, die für die unregulierte vesikuläre Dynamik und unangemessene Eisenbereitstellung an Mitochondrien verantwortlich sein könnten. Daher scheint die Beeinträchtigung der Eisenaufnahme in diese Organellen die Ursache für die Delokalisierung von zellulärem Eisen zu sein, was zu zytosolischem Eisenüberschuss und mitochondrialem Eisenmangel führt und mitochondriale Dysfunktion auslöst. Insgesamt beleuchten die Daten den Mechanismus der Eisenansammlung bei CoA-Mangel und heben die Bedeutung des mitochondrialen Eisenmangels in der Pathogenese der Krankheit hervor.