Die Löschung des negativen Regulatormoleküls MCJ der mitochondrialen Atmung erhöht die Wirksamkeit von CD8+ T-Zell-Adoptivtherapien in präklinischen Studien

Zusammenfassung Die mitochondriale Atmung ist entscheidend für das Überleben und die Funktion von T-Zellen, die in adoptiven Zelltherapien eingesetzt werden. Strategien, die speziell die mitochondriale Atmung verbessern, um die T-Zell-Funktion zu fördern, bleiben jedoch begrenzt. Hier untersuchen wir das methylierungsgecontrolte J-Protein (MCJ), einen endogenen negativen Regulator des mitochondrialen Komplexes I, der in CD8-Zellen exprimiert wird, als Ziel zur Verbesserung der Wirksamkeit von adoptiven T-Zell-Therapien. Wir zeigen, dass MCJ die mitochondriale Atmung in murinen CD8+ CAR-T-Zellen hemmt und dass die Löschung von MCJ ihre in vitro und in vivo Wirksamkeit gegen murine B-Zell-Leukämie erhöht. Ebenso erhöht die MCJ-Löschung in ovalbumin (OVA)-spezifischen CD8+ T-Zellen auch ihre Wirksamkeit gegen etablierte OVA-exprimierende Melanom-Tumoren in vivo. Darüber hinaus zeigen wir erstmals, dass MCJ in menschlichen CD8-Zellen exprimiert wird und dass das Niveau der MCJ-Expression mit der funktionellen Aktivität von CD8+ CAR-T-Zellen korreliert. Das Silencing der MCJ-Expression in menschlichen CD8 CAR-T-Zellen erhöht ihren mitochondrialen Stoffwechsel und verbessert ihre antitumorale Aktivität. Daher könnte die Zielgerichtete MCJ ein potenzieller therapeutischer Ansatz sein, um den mitochondrialen Stoffwechsel zu erhöhen und die Wirksamkeit von adoptiven T-Zell-Therapien zu verbessern.