Tau-Fibrillen verursachen nanoskalige Membranschäden und nukleieren zytosolisches Tau an Lysosomen

Die prionähnliche Verbreitung von Proteinaggregaten ist eine führende Hypothese für die Ausbreitung von neurofibrillären Läsionen im Gehirn, einschließlich der Verbreitung von Tau-Einschlüssen, die mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert sind. Die Mechanismen der zellulären Aufnahme von Tau-Samen und der anschließenden nukleierten Polymerisation von zytosolischem Tau sind zentrale Fragen auf diesem Gebiet, und das Potenzial für eine Kopplung zwischen den Eintritts- und Nukleationsmechanismen wurde bislang wenig untersucht. Wir fanden heraus, dass die Endozytose von Tau-Samen in primären Astrozyten und Neuronen zu ihrer Akkumulation in Lysosomen führt. Dies führt wiederum zu einer Schwellung der Lysosomen, Deacidifizierung und Rekrutierung von ESCRT-Proteinen, jedoch nicht von Galectin-3, zur lysosomalen Membran. Diese Beobachtungen sind konsistent mit nanoskaligen Schäden an der lysosomalen Membran. Live-Cell-Imaging und STORM-Superauflösungsmikroskopie zeigen zudem, dass die Nukleation von zytosolischem Tau unter diesen Bedingungen primär an der lysosomalen Membran erfolgt. Diese Daten legen nahe, dass Tau-Samen durch nanoskalige Schäden aus Lysosomen entkommen, anstatt durch vollständigen Bruch, und dass die Nukleation von zytosolischem Tau beginnt, sobald die Enden der Tau-Fibrillen aus der lysosomalen Membran hervortreten.