Zielgerichtete Behandlung der LxCxE-Spalte des Retinoblastom-Proteins in M2-Makrophagen hemmt das Fortschreiten von Eierstockkrebs

Zusammenfassung: Eierstockkrebs bleibt eine erhebliche Gesundheitsbedrohung mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. Er ist durch ein immun-suppressives Tumormikroenvironment (TME) gekennzeichnet, das von tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) aufrechterhalten wird, was die antitumoralen Reaktionen und die Wirksamkeit der Immuntherapie behindert. Hier zeigen wir, dass die Zielgerichtete Behandlung des Retinoblastom-Proteins (Rb) durch die Disruption seiner LxCxE-Spalte Zellsterben in TAMs verursacht, indem ER-Stress, p53- und mitochondrienbezogene Zellsterbewege induziert werden. Eine Reduzierung der pro-tumoralen Rb-positiven M2-Makrophagen im TME in vivo erhöhte die T-Zell-Infiltration und hemmte das Krebswachstum. Wir zeigen, dass eine erhöhte Rb-Expression in TAMs bei Frauen mit Eierstockkrebs mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Ex vivo zeigen wir eine ähnliche Induktion des Zellsterbens durch therapeutisches Rb-Targeting in TAMs aus postchirurgischen Aszites von Patienten mit Eierstockkrebs. Insgesamt verdeutlichen unsere Daten die therapeutische Zielgerichtetheit der Rb LxCxE-Spalte als einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung von Eierstockkrebs durch Depletion von TAMs und Umgestaltung der Immunlandschaft des TME. Aussage zur Bedeutung: Derzeit ist die Zielgerichtetheit von immun-suppressiven myeloischen Zellen im Mikroumfeld von Eierstockkrebs die höchste Priorität, um eine erfolgreiche Immuntherapie zu ermöglichen, doch es sind keine effektiven Lösungen klinisch verfügbar. Wir zeigen, dass die Zielgerichtetheit der LxCxE-Spalte des Retinoblastom-Proteins unerwartet bevorzugtes Zellsterben in M2-tumorassoziierten Makrophagen induziert. Die Depletion von immun-suppressiven M2-tumorassoziierten Makrophagen gestaltet das Tumormikroenvironment um, verstärkt die antitumorale T-Zellreaktion und hemmt den Eierstockkrebs. Damit identifizieren wir eine neuartige, paradoxe Funktion des Retinoblastom-Proteins bei der Regulierung der Makrophagenlebensfähigkeit sowie ein vielversprechendes Ziel zur Verbesserung der Wirksamkeit der Immuntherapie bei Eierstockkrebs.