Verfolgung der Evolution einzelner Zellen mithilfe von uhrartigen Chromatin-Zugänglichkeitsloci

Zusammenfassung Die Einzelzell-Chromatin-Zugänglichkeits-Sequenzierung (scATAC-seq) rekonstruiert den Entwicklungsverlauf durch phänotypische Ähnlichkeit. Die genaue Ableitung des Entwicklungsverlaufs ist jedoch herausfordernd. Frühere Studien zeigten altersassoziierte DNA-Methylierung (DNAm) Veränderungen in spezifischen genomischen Regionen, die als uhrartige differentielle Methylierungsloci (ClockDML) bezeichnet werden. Altersassoziierte DNAm könnte entweder aus oder in Chromatin-Zugänglichkeitsveränderungen an ClockDML resultieren. Während der Mitose wird die Heterogenität der Chromatin-Zugänglichkeit an uhrartigen Loci verringert, was eine Maßnahme des mitotischen Alters liefert. In dieser Studie entwickelten wir eine Methode, genannt EpiTrace, die den Anteil geöffneter uhrartiger Loci aus scATAC-seq-Daten zählt, um das Zellalter zu bestimmen und die Linienverfolgung in verschiedenen Zell-Linien und Tierarten durchzuführen. Es zeigt Übereinstimmung mit bekannten Entwicklungs-Hierarchien, korreliert gut mit DNAm-basierten Uhren und ergänzt mutationsbasierte Linienverfolgung, RNA-Geschwindigkeit und Vorhersagen zur Stammzellenhaftigkeit. Die Anwendung von EpiTrace auf scATAC-seq-Daten offenbart biologische Erkenntnisse mit klinisch relevanten Implikationen, die von Hämatopoese, Organentwicklung, Tumorbiologie und Immunität bis hin zur kortikalen Gyrifikation reichen.