Natürliche Killerzellen programmieren myeloidgewonnene Suppressorzellen um, um die Freisetzung von TNF-α durch NKG2D-Ligand-Interaktion nach Kryo-Therapie zu induzieren

In unseren vorherigen Studien wurde eine neuartige kryothermale Therapie (CTT) entwickelt, um eine systemische langfristige Anti-Tumor-Immunität zu induzieren. Es wurde festgestellt, dass natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eine wichtige Rolle bei der durch CTT induzierten langfristigen immunvermittelten Tumorkontrolle im späten Stadium nach CTT spielen, aber der zugrunde liegende Mechanismus ist unklar. Myeloidgewonnene Suppressorzellen (MDSCs) sind unreife myeloide Zellen, die starke immunsuppressive Effekte auf T-Zellen haben und die langfristigen Vorteile der Immuntherapie schwächen. Folglich ist es entscheidend, die MDSC-Immunsuppression zu überwinden, um die langfristige Wirksamkeit der Immuntherapie aufrechtzuerhalten. In dieser Studie zeigen wir, dass NK-Zellen die MDSC-Akkumulation im späten Stadium nach CTT erheblich verringern, die T-Zell-Produktion steigern, die T-Zell-Aktivierung erhöhen und die MDSC-Reifung fördern, was in einer Th1-dominanten CD4+ T-Zell-Differenzierung und einer Verbesserung der zytotoxischen Aktivität von NK- und CD8+ T-Zellen gipfelt. Darüber hinaus aktivieren NK-Zellen das ERK-Signal in MDSCs durch NKG2D-Ligand-Interaktion, um die Aktivität des Tumornekrosefaktors (TNF)-α konvertierenden Enzyms (TACE)-gespaltenes membranständiges TNF-α zu erhöhen. Zudem führt eine erhöhte TACE-Aktivität zur Freisetzung von mehr löslichem TNF-α aus MDSCs, um die MDSC-Reifung zu fördern. In unseren Studien schlagen wir einen neuartigen Mechanismus vor, durch den NK-Zellen die MDSC-induzierte Immunsuppression überwinden und die durch CTT induzierte anhaltende Anti-Tumor-Immunität aufrechterhalten können, was eine vielversprechende therapeutische Option zur Verbesserung der Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie bietet.