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Lamin A/C (LMNA) ist ein wichtiger Bestandteil der nukleären Lamina. Mutationen verursachen Arrhythmien, Herzinsuffizienz und plötzlichen Herztod. Während die mit LMNA assoziierte Kardiomyopathie typischerweise einen aggressiven Verlauf hat, der schlecht auf konventionelle Therapien der Herzinsuffizienz anspricht, gibt es Variabilität in der Schwere und dem Alter der Penetranz zwischen und sogar innerhalb spezifischer Mutationen, was auf zellulärer Ebene schlecht verstanden wird. Darüber hinaus wurde diese Heterogenität bisher nicht erfasst, um den heterozygoten Zustand nachzuahmen, noch wurden die Hunderte klinischer LMNA-Mutationen dargestellt. Hier haben wir kardiopathische LMNA-Varianten in HEK-Zellen überexprimiert und modernste quantitative Proteomik genutzt, um die globalen proteomischen Profile von (1) aggregierendem Q353 K allein, (2) Q353 K koexpresst mit WT, (3) aggregierendem N195 K koexpresst mit WT und (4) nicht aggregierendem E317 K koexpresst mit WT zu vergleichen, um einige der Heterogenität zwischen den Mutationen zu erfassen. Wir haben jedes Datenset analysiert, um die different exprimierten Proteine (DEPs) zu erhalten und Genontologie (GO) und KEGG-Pfadanalysen angewendet. Wir fanden eine Spanne von 162 bis 324 DEPs aus über 6000 Gesamt-Protein-IDs mit Unterschieden in GO-Begriffen, KEGG-Pfaden und DEPs, die für die Herzfunktion wichtig sind, was die Komplexität der kardiakeren Laminopathien weiter hervorhebt. Die durch LMNA-Mutationen gestörten Pfade wurden mit Redox-, Autophagie- und Apoptosefunktionstests sowohl in HEK 293-Zellen als auch in aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Kardiomyozyten (iPSC-CMs) für LMNA N195 K validiert. Diese proteomischen Profile erweitern unser Repertoire für mutationsspezifische nachgelagerte zelluläre Effekte, die als Arzneimittelziele für einen personalisierten medizinischen Ansatz bei kardiakeren Laminopathien nützlich werden können.
Anderson et al. (Mittwoch) untersuchten diese Frage.