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Zusammenfassung Genomische Veränderungen, die den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (FGFR2) aktivieren, sind häufig bei intrahepatischem Cholangiokarzinom (ICC) und verleihen Sensitivität gegenüber FGFR-Hemmung. Jedoch ist die Tiefe und Dauer der Reaktion oft begrenzt. Hier führen wir integrative Transkriptomik-, Metabolomik- und Phosphoproteomik-Analysen von patientenabgeleiteten Modellen durch, um Signalwege stromabwärts der onkogenen FGFR2-Signalgebung zu definieren, die das Wachstum von ICC fördern, und um kompensatorische Mechanismen im Zusammenhang mit der Signalweghemmung zu entdecken. Wir stellen fest, dass die FGFR2-vermittelte Aktivierung des Nuklearfaktors-κB (NF-κB) einen hochglykolytischen Phänotyp aufrechterhält. Im Gegensatz dazu blockiert die FGFR-Hemmung die Glukoseaufnahme und Glykolyse, während sie adaptive Veränderungen anregt, einschließlich des Wechsels der Brennstoffnutzung zugunsten der Fettsäureoxidation und der Erhöhung der mitochondrialen Fusion und Autophagie. Dementsprechend wird die Wirksamkeit des FGFR-Inhibitors durch kombinierte mitochondriale Zielausrichtung verstärkt, ein Effekt, der in Xenotransplantationsmodellen durch intermittierendes Fasten verstärkt wird. Somit zeigen wir, dass die onkogene FGFR2-Signalisierung die NF-κB-abhängige Glykolyse in ICC antreibt und dass die metabolische Umprogrammierung als Antwort auf die FGFR-Hemmung neue zielbare Verwundbarkeiten verleiht.
Zhen et al. (Di,) untersuchten diese Frage.