HDAC-Inhibitoren aktivieren Lipidperoxidation und Ferroptose beim Magenkrebs

Magenkrebs gehört weltweit zu den tödlichsten Neubildungen und es stehen nur begrenzte therapeutische Optionen zur Verfügung. Da die Wirksamkeit zielgerichteter Therapien unbefriedigend ist, werden Medikamente mit breiterem Wirkmechanismus statt einer einzelnen Onkogenhemmung benötigt. Präklinische Studien haben Histondeacetylasen (HDAC) als potenzielle therapeutische Zielstrukturen beim Magenkrebs identifiziert. Die Wirkmechanismen von HDAC-Inhibitoren (HDACi) sind jedoch nur teilweise verstanden. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf Ferroptose als ein neues Konzept des Zelltods. In einem Panel von Magenkrebszelllinien mit unterschiedlichen molekularen Charakteristika wurden die tumorzellhemmenden Effekte verschiedener HDACi untersucht. Es wurden Lipidperoxidationslevel gemessen und eine Proteomanalyse durchgeführt, um molekulare Veränderungen nach HDAC-Hemmung tiefgreifend zu charakterisieren. Die Effekte von HDACi auf wichtige Ferroptose-Gene wurden auf mRNA- und Proteinebene validiert. Nach Behandlung mit HDACi wurde in allen Zelllinien eine erhöhte Lipidperoxidation festgestellt. Klasse I HDACi (VK1, Entinostat) zeigten dasselbe Toxizitätsprofil wie der Pan-HDACi Vorinostat. Die Proteomanalyse zeigte signifikante und übereinstimmende Veränderungen in der Expression von Proteinen, die an der Ferroptose-Induktion beteiligt sind. Schlüssel-Enzyme wie ACSL4, POR oder SLC7A11 zeigten deutliche Veränderungen in ihren Expressionsmustern, was die erhöhte Lipidperoxidation erklärt. Die Ergebnisse wurden auch in primären humanen Magenkrebsgewebe-Kulturen als relevantes ex vivo Modell bestätigt. Wir identifizieren die Induktion von Ferroptose als neuen Wirkmechanismus von Klasse I HDACi beim Magenkrebs. Bemerkenswerterweise waren diese Befunde unabhängig vom genetischen Hintergrund der Zelllinien, womit die HDAC-Hemmung als allgemeineres therapeutisches Prinzip eingeführt wird.