Die Aktivierung des Ionenkanals Piezo1 verschärft die endotheliale Dysfunktion unter einer hochglykämischen Umgebung

Zusammenfassung Hintergrund: Vasculopathie ist die häufigste Komplikation bei Diabetes. Endothelzellen, die sich in der innersten Schicht der Blutgefäße befinden, sind ständig vom Blutfluss oder von vaskulären Komponenten betroffen; daher spielt ihre Mechanosensitivität eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der vaskulären Regulation. Endotheliale Schäden, eine der Hauptursachen für hyperglykämische vaskuläre Komplikationen, wurden umfangreich untersucht. Es bleibt jedoch unklar, welche Rolle die mechanosensitive Signalübertragung bei hyperglykämischen Endothelschäden spielt. Methoden: Vaskulär-endothel-spezifische Piezo1-Knockout-Mäuse wurden generiert, um die Auswirkungen von Piezo1 auf die streptozotocin-induzierte Hyperglykämie und den endothelialen Gefäßschaden zu untersuchen. In-vitro-Aktivierung oder Knockdown von Piezo1 wurde durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Proliferation, Migration und tubuläre Funktion von menschlichen endothelialen Zellen der Nabelvene bei hohem Glukosespiegel zu bewerten. Die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, Änderungen des mitochondrialen Membranpotentials und oxidativer Stress assoziierte Produkte wurden verwendet, um das Ausmaß des durch die Aktivierung von Piezo1 verursachten oxidativen Stressschadens zu bewerten. Ergebnisse: Unsere Studie ergab, dass bei VE CreERT2; Piezo1 flox/flox Mäusen mit bedingtem Knockout von Piezo1 in vaskulären Endothelzellen, der Mangel an Piezo1 die streptozotocin-induzierte Hyperglykämie mit verringerter Apoptose und Abspaltung von endothelialen Zellen der thorakalen Aorta milderte und die entzündliche Reaktion des Aortengewebes, die durch hohen Glukosespiegel verursacht wurde, reduzierte. Zudem zeigte das Knockout von Piezo1 eine dünnere Wand der thorakalen Aorta, reduzierte Schäden an der Tunica media und erhöhte die Expression der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in transgenen Mäusen, was auf die Linderung von endothelialen Schäden durch Hyperglykämie hinweist. Wir zeigten auch, dass die Aktivierung von Piezo1 den oxidativen Stressschaden verschärfte und zu schwerem Funktionsverlust durch die Ca2+-induzierte CaMKII-Nrf2-Achse in menschlichen endothelialen Zellen der Nabelvene führte. Bei Piezo1-bedingten Knockout-Mäusen stellte der Mangel an Piezo1 teilweise die Aktivität der Superoxiddismutase wieder her und reduzierte den Malondialdehydgehalt in der thorakalen Aorta. Mechanistisch verringerte der Mangel an Piezo1 die Phosphorylierung von CaMKII und stellte die Expression von Nrf2 sowie seiner nachgelagerten Moleküle HO-1 und NQO1 wieder her. Fazit: Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass Piezo1 an den durch hohen Glukosespiegel induzierten oxidativen Stressschäden beteiligt ist und die endotheliale Dysfunktion verschärft, was von großer Bedeutung für die Linderung endothelialer Schäden durch Hyperglykämie ist.