Untersuchung von PD-1+ und Gewebresidenten Gedächtnis-T-Zellen bei atherosklerotischen Erkrankungen

Zusammenfassung Finanzierung Danksagungen Art der Finanzierungsquellen: Sonstige. Hauptfinanzierungsquelle(n): Health Holland Visual Sonics Hintergrund Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (ICI), eine wirksame onkologische Behandlung, steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für atherosklerotische kardio-vaskuläre Ereignisse und einer erhöhten Plaque-Progression. Zu den Schlüsselspielern, die von ICI betroffen sind, gehören Gewebresidenten Gedächtnis-T-Zellen (Trm), eine Untergruppe, die in Geweben verweilt und durch CD44, CD69, PD-1 und CD103 gekennzeichnet ist. Obwohl Trms mit chronischen Entzündungszuständen in Verbindung gebracht wurden, bleibt ihre Rolle bei Atherosklerose und beschleunigter Atherosklerose, wie sie bei postinterventionellen Erkrankungen wie der Venenbypasskrankheit beobachtet wird, unklar. Hier präsentieren wir eine Untersuchung der Rolle von PD-1-positiven Zellen und Trms bei beschleunigter Atherosklerose, wie sie in der Venenbypasskrankheit gefunden wurde. Methoden Menschliche karotidale atherosklerotische Plaques wurden mit einer MOVAT-Färbung gefärbt und bewertet, um die Plaquestabilität zu bestimmen. 25 stabile und 25 instabile Plaques wurden auf CD3+ T-Zellen und PD-1 gefärbt. Hypercholesterinämische ApoE3*Leiden-Mäuse wurden einer Venenbypassoperation unterzogen und nach t7, t14, t28 (n=6 pro Zeitpunkt) geopfert. Die Venenbypässe wurden für die Durchflusszytometrie verarbeitet, um die Trms-Population zu quantifizieren, wobei Marker wie CD4+, CD8+, CD44+, CD25-, CD69+, CD103+ und PD-1+ verwendet wurden. Hypercholesterinämische ApoE3*Leiden-Mäuse unterzogen sich einer Venenbypassoperation. Alle zwei Wochen erhielten die Mäuse ICI (anti-PD-L1) oder ein Kontrollantikörper (n=7). Nach 28 Tagen wurde die Morphologie der Venenbypässe mithilfe der MOVAT-Färbung beurteilt, und die Entzündung des Venenbypasses wurde durch das Färben von MAC3 und CXCL10 bestimmt. Ergebnisse Innerhalb menschlicher atherosklerotischer Plaques waren PD-1-exprimierende T-Zellen überwiegend in den Schulterbereichen des nekrotischen Kerns lokalisiert. Instabile Läsionen wiesen signifikant höhere Werte von PD-1-exprimierenden CD3+ T-Zellen im Vergleich zu stabilen Läsionen auf (p=0.001). Darüber hinaus korrelierte der Prozentsatz der PD-1-Expression positiv mit den Immunszellen-Infiltrationswerten (p=0.019). In murinen Venenbypässen wurden Trms durch Durchflusszytometrie identifiziert. Ein Trend deutete auf eine Zunahme der Anzahl von CD4- und CD8-Trms bei t14 im Vergleich zu t7-Trms hin (CD8+, CD44+, CD69+/CD103+). Bei t28 nahm die Anzahl der CD4- und CD8-Trms im Vergleich zu t14 ab, wobei PD1+ exprimierende Trms einen ähnlichen Trend zeigten, der bei t14 seinen Höhepunkt erreichte. Venenbypässe bei Mäusen, die anti-PD-L1 mAb erhielten, zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe keine morphologischen Unterschiede. Es wurde jedoch ein signifikanter Unterschied in der Entzündung in der mit anti-PD-L1 behandelten Gruppe festgestellt, gekennzeichnet durch eine höhere Anzahl von Makrophagen (p=0.02) und eine erhöhte Expression von CXCL10 (p=0.008). Fazit Hier zeigen wir die Assoziation von PD-1+ T-Zellen mit instabilen Läsionen und bringen zutage, dass Trms während der entzündlichen Phase zunehmen und während der Stabilitätsphase der beschleunigten Atherosklerose abnehmen. Trms erscheinen als potenzielle schädliche Ziele der ICI-Therapie, die durch erhöhte Entzündung gekennzeichnet ist.