Metabolische Umprogrammierung von tumorassoziierten Makrophagen durch den Glutaminantagonisten JHU083 fördert die Tumorimmunität bei myeloidreichen Prostata- und Blasenkrebsarten

Zusammenfassung Der Glutaminstoffwechsel in Tumormikroenvironmenten reguliert entscheidend die Antitumorimmunität. Mithilfe des Glutaminantagonisten Prodrug JHU083 berichten wir von einer starken Tumorwachstumshemmung bei urologischen Tumoren durch von JHU083 umprogrammierten tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) und tumorinfiltrierenden Monozyten. Wir zeigen, dass die durch JHU083 vermittelte Glutaminantagonismus in den Tumormikroenvironmenten, die durch TNF, proinflammatorische und mTORC1-Signalisierung in intratumoralen TAM-Clustern induziert wurden. JHU083-umprogrammierte TAMs wiesen auch eine erhöhte Phagozytose von Tumorzellen und verminderte proangiogene Kapazitäten auf. Die Inhibition des Glutaminkonsums von TAM in vivo führte zu einer erhöhten Glykolyse, einem gestörten Zitronensäurezyklus und einer Störung des Purinstoffwechsels. Obwohl der Antitumoreffekt des Glutaminantagonismus auf tumor-infiltrierende T-Zellen moderat war, förderte JHU083 einen stamzellähnlichen Phänotyp in CD8+ T-Zellen und verringerte die Häufigkeit von regulatorischen T-Zellen. Schließlich verursachte JHU083 eine globale Abschaltung der glutaminutilisierenden Stoffwechselwege in Tumorzellen, was zu einer verminderten HIF-1α- und c-MYC-Phosphorylierung und der Induktion von Tumorzellapoptose führte, allesamt Schlüsselmerkmale des Antitumor. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass die gezielte Blockade von Glutamin mit JHU083 das Tumorwachstum unterdrückte sowie tumorassoziierte Makrophagen innerhalb von Prostata- und Blasentumoren umprogrammierte, die antitumorale Immunantworten förderten. JHU083 kann einen wirksamen therapeutischen Nutzen für Tumortypen bieten, die reich an immunhemmenden TAMs sind.