THEMIS2 beeinträchtigt die antitumorale Aktivität von NK-Zellen durch Suppression der Signalübertragung aktivierender NK-Rezeptoren

NK-Zellen sind zytotoxische angeborene Lymphozyten, die eine entscheidende Rolle in der antitumoralen Immunität spielen. NK-Zellen erkennen Zielzellen, indem sie ein Repertoire aktivierender NK-Rezeptoren nutzen und die Effektorfunktionen ausüben. Obwohl das Ausmaß der Aktivierungssignale durch aktivierende NK-Rezeptoren die Funktion der NK-Zellen steuert, ist nicht vollständig verstanden, wie diese Aktivierungssignale in NK-Zellen moduliert werden. In dieser Studie fanden wir, dass ein Scaffold-Protein, THEMIS2, die Signalübertragung aktivierender NK-Rezeptoren inhibiert. Die Überexpression von THEMIS2 verringerte die Effektorfunktion menschlicher NK-Zellen, während der Knockdown von THEMIS2 diese verstärkte. Mechanistisch bindet THEMIS2 an GRB2 und phosphoryliertes SHP-1 und SHP-2 in der Nähe der aktivierenden NK-Rezeptoren DNAM-1 und NKG2D. Der Knockdown von THEMIS2 in primären menschlichen NK-Zellen förderte die Effektor-Funktionen. Darüber hinaus zeigten Themis2-defiziente Mäuse eine geringe metastatische Belastung auf NK-Zellen-abhängige Weise. Diese Ergebnisse zeigen, dass THEMIS2 eine hemmende Rolle in der antitumoralen Aktivität von NK-Zellen spielt, was darauf hindeutet, dass THEMIS2 ein potenzielles therapeutisches Ziel für die NK-Zell-vermittelte Krebsimmuntherapie sein könnte.