Mitolnc kontrolliert den metabolismus von BCAA im Herzen und die Herzhypertrophie durch allosterische Aktivierung von BCKDH

Zusammenfassung Die Enzymaktivität wird durch verschiedene Mechanismen bestimmt, einschließlich posttranslationaler Modifikationen und allosterischer Regulation. Allosterische Aktivatoren sind oft Metaboliten, aber auch andere Moleküle erfüllen ähnliche Funktionen. Bisher fehlen Beispiele für lange nicht kodierende RNAs (lncRNAs), die als allosterische Aktivatoren der Enzymaktivität wirken. Hier beschreiben wir die Funktion von mitolnc in Kardiomyozyten, einer nuklear kodierten langen nicht kodierenden RNA, die in Mitochondrien lokalisiert ist und direkt mit dem komplex der Verzweigten-Ketten-Ketonsäure-Dehydrogenase (BCKDH) interagiert, um deren Aktivität zu erhöhen. Der BCKDH-Komplex ist entscheidend für den Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAAs). Die Inaktivierung von mitolnc in Mäusen reduziert die BCKDH-Komplexaktivität, was zu einer Ansammlung von BCAAs im Herzen und Herzhypertrophie durch verstärkte mTOR-Signalisierung führt. Wir fanden heraus, dass mitolnc den BCKDH-Komplex allosterisch aktiviert, unabhängig von der Phosphorylierung. Die mitolnc-vermittelte Regulation des BCKDH-Komplexes stellt eine wichtige zusätzliche Ebene dar, um den BCKDH-Komplex in einem gewebespezifischen Zusammenhang zu regulieren und die direkte Kopplung des BCAA-Metabolismus an die ACLY-abhängige Lipogenese zu umgehen.