Urolithin A hemmt das Fortschreiten von Brustkrebs durch Aktivierung der TFEB-vermittelten Mitophagie in Tumormakrophagen

Urolithin A (UA) ist eine natürlich vorkommende Verbindung, die von ellagitanninähnlichen Vorläufern in Granatäpfeln und Nüssen durch die intestinale Flora umgewandelt wird. Frühere Studien haben gezeigt, dass UA tumorsuppressive Effekte durch Hemmung der Tumorzellproliferation und Förderung der Erweiterung von Gedächtnis-T-Zellen ausübt, aber seine Rolle in tumorassoziierten Makrophagen bleibt unbekannt. Unsere Studie zielt darauf ab, zu zeigen, wie UA Tumormakrophagen und Tumorzellen beeinflusst, um das Fortschreiten von Brustkrebs zu hemmen. Wir beobachteten den Effekt der UA-Behandlung auf das Fortschreiten von Brustkrebs durch In-vivo- und In-vitro-Experimente. Western Blot- und PCR-Analysen wurden durchgeführt, um festzustellen, dass UA die Autophagie und Entzündung in Tumormakrophagen beeinflusst. Co-ip und Molekulardocking wurden verwendet, um spezifische molekulare Mechanismen zu untersuchen. Wir beobachteten, dass die UA-Behandlung gleichzeitig schädliche Entzündungsfaktoren, insbesondere für Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α), sowohl in Brustkrebszellen als auch in tumorassoziierten Makrophagen hemmen konnte, wodurch das Tumormikroenvironment verbessert und das Tumorwachstum verzögert wurde. Mechanistisch induzierte UA den Schlüsselregulator der Autophagie, den Transkriptionsfaktor EB (TFEB), auf teilweise mTOR-abhängige Weise in den Zellkern und hemmte den ubiquitinabhängigen Abbau von TFEB, was die Beseitigung beschädigter Mitochondrien über den Mitophagie-lysosomalen Pathway in Makrophagen unter Tumorsupernatantdruck erleichterte und die schädlichen Entzündungsfaktoren, die durch die Freisetzung von Nukleinsäure aus beschädigten Mitochondrien hervorgerufen wurden, reduzierte. Molekulardocking- und experimentelle Studien deuten darauf hin, dass UA die Erkennung von TFEB durch 14-3-3 blockiert und die nukleare Lokalisation von TFEB induziert. Bemerkenswerterweise zeigte die UA-Behandlung hemmende Effekte auf das Tumorwachstum in mehreren Modellen von Brustkrebs. Unsere Studie erhellt den Anti-Brustkrebs-Effekt von UA aus der Perspektive von tumorassoziierten Makrophagen. Insbesondere ist TFEB ein entscheidendes nachgeschaltetes Ziel in Makrophagen.