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Zusammenfassung Hintergrund Die abnormale Sekretion und übermäßige Ablagerung von Typ I Kollagen (Col1) sind wichtige Faktoren in der Pathogenese der Myokardfibrose bei dilatativer Kardiomyopathie (DCM). Die präzisen molekularen Mechanismen, die der Synthese und Sekretion von Col1 zugrunde liegen, sind jedoch unklar. Methoden und Ergebnisse Die RNA-Sequenzierungsanalyse zeigte eine erhöhte Expression von HtrA Serinpeptidase 1 (HTRA1) bei Patienten mit DCM, die stark mit Myokardfibrose korreliert ist. In menschlichen und Mausgeweben wurden konsistente Ergebnisse durch Immunoblotting, quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR), Immunhistochemie und Immunfluoreszenzanalysen beobachtet. Die Pearson-Analyse ergab eine deutlich positive Korrelation zwischen dem HTRA1-Spiegel und Indikatoren für Myokardfibrose, einschließlich der extrazellulären Volumenfraktion (ECV), des nativen T1 und der späten Gadolinium-Anreicherung (LGE) bei Patienten mit DCM. In vitro-Experimente zeigten, dass die Unterdrückung von HTRA1 die Umwandlung von kardialen Fibroblasten in Myofibroblasten hemmte und die Col1-Sekretion verringerte. Weitere Untersuchungen identifizierten die Rolle von HTRA1 bei der Förderung der Bildung von Austrittsstellen des endoplasmatischen Retikulum (ER), die den Transport von Col1 vom ER zum Golgi-Apparat erleichterten und somit die Sekretion erhöhten. Im Gegensatz dazu hinderte die HTRA1-Downregulation die Retention von Col1 im ER, wodurch ER-Stress ausgelöst und die anschließende Induktion von ER-Autophagie zur Degradierung von fehlergefaltetem Col1 und zur Aufrechterhaltung der ER-Homöostase eingeleitet wurde. In vivo-Experimente mit Adeno-assoziierten Virus-Serotyp 9-shHTRA1-grünes fluoreszierendes Protein (AAV9-shHTRA1-GFP) zeigten, dass die HTRA1-Downregulation die Myokardfibrose effektiv unterdrückte und die linksventrikuläre Funktion bei Mäusen mit DCM verbesserte. Schlussfolgerungen Die Ergebnisse dieser Studie bieten wertvolle Einblicke in die Behandlung der mit DCM assoziierten Myokardfibrose und heben das therapeutische Potenzial der gezielten Beeinflussung der HTRA1-vermittelten Kollagensekretion hervor.
Shi et al. (Fr,) haben diese Frage untersucht.