Abstract 2499: Window-of-Opportunity-Studie bei metastasiertem Pankreaskarzinom zeigt potenzielle Mechanismen der Reaktion auf die gezielte Beeinflussung der RAS-Signalisierung

Abstract KRAS ist in etwa 85 % der Tumore von Patienten mit Pankreas-ductalem Adenokarzinom (PDAC) mutiert, was darauf hindeutet, dass es ein Schlüsselpunkt für gezielte PDAC-Therapien ist. RAF/MEK/ERK-Signalisierung liegt stromabwärts der KRAS-Signalisierung. Präklinische Studien mit MEK-Inhibitoren zeigten vielversprechende Ergebnisse, doch klinische Studien konnten keinen Vorteil gegenüber der Standard-Chemotherapie nachweisen. Um den Wirkmechanismus und die Resistenz gegenüber verschiedenen zielgerichteten Therapien, einschließlich MEK-Inhibition, beim menschlichen PDAC aufzuklären, führten wir eine Window-of-Opportunity-Studie bei metastasiertem Pankreaskarzinom (WOOM-Studie) durch. In dieser Studie erhielten metastasierte PDAC-Patienten 10 Tage Cobimetinib, einen von der FDA zugelassenen MEK-Inhibitor, und es wurden Biopsieproben vor und nach der Behandlung entnommen, um die Reaktion auf die zielgerichtete Therapie mittels tiefgehender Multi-Omics-Analysen, darunter DNA-seq, RNA-seq, multiplexe IHC, zyklische IF und Digital Spatial Profiling (DSP), auszuwerten. Die klinisch validierte KI67-Färbung wurde als Maß für die Tumorantwort verwendet. Wir fanden, dass bei drei von 15 Patienten die KI67-Positivität nach Cobimetinib-Behandlung signifikant abnahm, wodurch diese als responsive Tumore definiert wurden. Die Genomsequenzierung zeigte, dass KRAS allelische Ungleichgewichte und KrasG12R-Mutationen bei responsiven Tumoren signifikant häufiger vorkamen als bei nicht-responsiven. RNA-seq-Analysen zeigten, dass diese responsiven Tumore eher dem klassischen Subtyp zugeordnet werden konnten als die nicht-responsiven. Die DSP-Analyse bestätigte nach Behandlung eine Herunterregulierung der ERK-Phosphorylierung in allen untersuchten Fällen, was auf eine effektive Zielhemmung hinweist. Interessanterweise war die MEK-Phosphorylierung nach der Behandlung paradox erhöht. Dies deutet darauf hin, dass eine paradoxe Aktivierung des upstream-Signalwegs, einschließlich der RAF-Aktivierung, ein potenzieller Resistenzmechanismus sein könnte. Die Veränderung der MYC-Proteinexpression korrelierte signifikant mit der Veränderung der KI67-Expression, was darauf hindeutet, dass die Herunterregulierung von MYC zur Wirkung von Cobimetinib beitragen könnte. Zudem zeigte die Behandlung mit Cobimetinib aus den Einzelzell-RNA-seq-Daten eine Zunahme der immunsuppressiven TREM2+ Makrophagenpopulation. Weiterhin konnten Patient-Derived Xenografts (PDX) aus Biopsien die Patientenreaktion auf die Therapie widerspiegeln und könnten ein wertvolles Werkzeug zur Testung neuer Therapiestrategien sein. Hier fassen wir die Multi-Omics-Daten zusammen und diskutieren potenzielle Mechanismen von Ansprechen und Resistenz bei der gezielten Beeinflussung der RAS-Signalisierung sowie begleitende mikroumgebungsbedingte Veränderungen. Zitierformat: Motoyuki Tsuda, Colin Daniel, Xiaoyan Wang, Carl Pelz, Hayley Zimny, Alexander Smith, John Muschler, Xi Li, Tugba Yildiran Ozmen, Furkan Ozmen, Dove Keith, Christopher Corless, Koei Chin, Jonathan Brody, Charles Lopez, Gordon Mills, Rosalie Sears. Window-of-opportunity trial of metastatic pancreatic cancer reveals potential mechanisms of response to targeting RAS signaling abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 2499.