Abstract 4894: Multi-omische Ansätze zur Wiederverwendung von Medikamenten bei der ungünstigen Prognose des CMS4-Subtyps von kolorektalem Krebs

Abstract Einführung: Kolorektales Karzinom (CC) gehört zu den tödlichsten malignen Erkrankungen in Entwicklungsländern. Wichtige Treiber, die für das klinische Management berücksichtigt werden, sind RAS-, BRAF-Veränderungen zusammen mit TNM-Staging und Mikrosatellitenstatus (MS). Mit dem Fortschritt der Sequenzierungstechnologien und bioinformatischen Ansätzen wurden verschiedene molekulare Klassifikationen von CC vorgeschlagen. Guinney et al. schlugen eine transkriptom-basierte molekulare Subtypisierung vor, die sogenannten vier Konsens-Molekular-Subtypen (CMS). CMS4-Patienten haben die schlechteste Prognose. Biologisch zeigt CMS4, auch bekannt als mesenchymal, eine hohe Expression von Genen, die mit EMT, Matrixremodellierung, TGFb-Signalgebung und entzündungsbezogenem System in Verbindung stehen, sowie eine besondere Anreicherung in stromalen Zellen. Daher konzentriert sich die vorliegende Studie auf die CMS4-Untergruppe, um Medikamente für solch ein klinisches Umfeld durch einen multi-omischen Ansatz zu identifizieren. Methoden: Mit dem R-Paket TCGAbiolinks haben wir STAR Counts Transkriptomprofilierungsdaten für COAD und READ abgerufen. CMSclassifier wurde verwendet, um das CMS der Proben zu bestimmen. Wir trennten die kodierenden Gene von den langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs) unter Verwendung von Annotierungsdatenbanken, die aus Ensembl generiert wurden. Wir schätzten den Anteil der Zellpopulationen mittels CIBERSORTx. Merkmalsauswahlansätze wurden sowohl für kodierende Gene als auch für lncRNA durchgeführt. Die Daten-Normalisierung wurde durch variabel stabilisierende Transformation für Lesezahlendaten durchgeführt. Um CMS und potenzielle Biomarker zu identifizieren, haben wir die mixOmics N-Integrationsmethode angewendet. Unsere unabhängige Validierungskohorte besteht aus 100 Patienten, die lokal eingeschlossen wurden, nach Genehmigung durch das lokale Ethikkomitee. Merkmale, die zum CMS4-Subtyp beitragen, wurden extrahiert und verwendet, um ein Netzwerk für die Wechselwirkung zwischen Medikament und Gen zu konstruieren. Ergebnisse: Zur Erstellung des Klassifikationsmodells wurde der DIABLO-Ansatz verwendet, der eine durchschnittliche AUCROC von 0,9022 erreichte. Zu den beitragenden Merkmalen, die mit den CMS4-Subtypen in Verbindung stehen, gehörten neun kodierende Gene, sechs lncRNAs und, hinsichtlich der CibersortX-Dekonvolution, Makrophage M0 und M2. Das Netzwerk für die Wechselwirkung zwischen Medikament und Gen umfasst sechs Subnetzwerke, die auf ALOX5, KCNMA1, AQP9, TGFB3, THBS4 und DPYSL3 zentriert sind. Die Rolle des TGFb-Signalwegs wurde bestätigt, was den Beitrag zur Klassifikation betrifft. Interessanterweise fanden wir Interaktionen mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs), wie Mesalazin. Zudem könnte auch das THBSA-Gen, das an der Zell-Zell-, Zell-Matrix- und stromalen Reaktion beteiligt ist, Zielstrukturen bieten. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse unseres Ansatzes zur Wiederverwendung von Medikamenten wurden biologisch untermauert, wobei, wie oben erwähnt, die besondere Anreicherung des CMS4-Subtyps für den TGFb-Weg und stromale Zellen berücksichtigt wurde. Die Möglichkeit, die Makrophagenaktivität im Tumormikroumfeld durch NSAIDs zu modulieren, könnte bewertet werden. Die experimentelle Validierung an patientenabgeleiteten Organoiden (PDOs), die mit Proben der lokalen Validierungskohorte in Verbindung stehen, ist im Gange. Zitationsformat: Tommaso M. Marvulli, Debora Traversa, Roberta Di Fonte, Leonarda Maurmo, Amalia Azzariti, Letizia Porcelli, Claudio A. Coppola, Concetta Saponaro, Eliseo Mattioli, Francesco A. Zito, Rossella Fasano, Simona Serratì, Davide Quaresmini, Oronzo Brunetti, Stefania Tommasi, Raffaella Massafra, Simona De Summa. Multi-omische Ansätze zur Wiederverwendung von Medikamenten bei der ungünstigen Prognose des CMS4-Subtyps von kolorektalem Krebs abstract. In: Proceedings der American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Teil 1 (Reguläre Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract Nr 4894.