Abstract 3968: Klasse I HLA-unabhängige Lyse von Krebszellen durch tumorinfiltrierende CD8 T-Zellen

Abstract T-Zell-basierte Therapien haben die Krebsbehandlung revolutioniert, obwohl fast die Hälfte der Patienten eine intrinsische oder erworbene Resistenz entwickelt. Tumor-infiltrierende CD8+ T-Lymphozyten (TILs) sind entscheidende Determinanten der Anti-Tumor-Immunität durch die Sekretion von zytotoxischen Granula, wie Granzyme und Perforin, sowie von Effektorzytokinen, wie TNFa und IFNg. Ein tiefes Verständnis darüber, wie CD8+ TILs Krebszellen eliminieren, wird helfen, Resistenzmechanismen zu identifizieren und neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Hier zeigen wir, dass TILs passende Melanomzellen in einer zeit- und dosisabhängigen Weise, aber in einer Klasse I HLA-unabhängigen Art und Weise eliminieren. Insbesondere veränderte das Blockieren der Klasse I HLA-TCR-Interaktion entweder durch die Deletion von B2M (was zum Verlust der Klasse I HLA-Oberflächenexpression führte) oder von TCR-Genen die Aktivität dieser TILs nicht. Wir bestätigten weiter, dass die TIL-vermittelte Tötung kontaktabhängig ist. Nach dem Ausschluss der potenziellen Rollen von CD1d und MR1-restriktiven T-Zellen, Gamma-Delta T-Zellen und NKG2D in der TIL-vermittelten Tötung wurde ein Ganzgenom-CRISPR/Cas9-Screen in Krebszellen durchgeführt. Wir identifizierten, dass Gene, die an den JAK-STAT- und zell-extrinsischen Apoptosewegen beteiligt sind, für die TIL-vermittelte Tötung erforderlich sind. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass erweiterte CD8 TILs von Melanompatienten in der Lage sind, Melanoome über einen neuartigen, MHC-unabhängigen Mechanismus durch Coaktivierung sowohl der JAK-STAT- als auch der zell-extrinsischen Apoptosewege zu eliminieren. Zitierformat: Hongyan Xie, Aiping Jiang, Jonathan Perera, Aonkon Dey, Neal Smith, Moshe Sade-Feldman, Robert T. Manguso, Nir Hacohen, Russell W. Jenkins. Klasse I HLA-unabhängige Lyse von Krebszellen durch tumorinfiltierende CD8 T-Zellen abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Teil 1 (Reguläre Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 3968.