In Silico Untersuchung von Parkin-aktivierenden Mutationen mittels Simulationen und Netzwerkmodellierung

Vollständige Funktionsverluste durch Mutationen im PRKN-Gen sind eine Hauptursache für früh einsetzende Parkinson-Krankheit (PD). PRKN kodiert für das Parkin-Protein, eine E3-Ubiquitin-Ligase, die zusammen mit der Ubiquitin-Kinase PINK1 in einem speziellen Qualitätskontrollweg arbeitet, um geschädigte Mitochondrien für die autophagische Eliminierung, d.h. Mitophagie, zu kennzeichnen. Laut vorherigen strukturellen Untersuchungen wird das Parkin-Protein typischerweise in einer inaktiven Konformation durch mehrere intramolekulare, auto-inhibitorische Wechselwirkungen gehalten. Hier führten wir molekulare Dynamik-Simulationen (MDS) durch, um Einblicke in die konformationellen Veränderungen zu erhalten, die während der De-Repression von Parkin und dem Gewinn an katalytischer Aktivität auftreten. Wir analysierten vier verschiedene Parkin-aktivierende Mutationen, die voraussichtlich bestimmte Aspekte seiner Auto-Inhibition stören. Alle vier Varianten zeigten im Vergleich zum Wildtyp-Protein größere konformationale Bewegungen, sowie Unterschiede in den Abständen zwischen den Domänenschnittstellen und der lösungsmittelzugänglichen Oberfläche, die als kritisch angesehen werden, da Parkin katalytische Aktivität gewinnt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Varianten einen bemerkenswerten Einfluss auf die Aktivierung von Parkin ausüben, da sie die Öffnung seiner geschlossenen inaktiven Struktur verändern, eine Erkenntnis, die durch jüngste struktur- und zellbasierte Studien unterstützt wird. Diese Ergebnisse halfen nicht nur, die hyperaktiven Varianten weiter zu charakterisieren, sondern verbesserten insgesamt unser Verständnis von Parkins katalytischer Aktivität und nominierten Ziele innerhalb der Struktur von Parkin für potenzielle therapeutische Designs.