Zirkuläre RNA circNCOA3 fördert das Tumorwachstum und die Resistenz gegen Anti-PD-1 in kolorektalem Krebs

Ziel: Zirkuläre RNAs (circRNAs) sind an der Tumorprogression beteiligt, ihre Rolle beim Immune Escape bei kolorektalem Krebs (CRC) muss jedoch noch aufgeklärt werden. Methoden: circRNAs, die unterschiedlich in responsiven und resistenten CRC-Geweben zur Therapie mit Antikörpern gegen programmierten Zelltod 1 (PD-1) exprimiert werden, wurden durch Mikroarray-Analyse identifiziert. Die klinische und pathologische Bedeutung von circNCOA3 wurde in einer separaten Kohorte von CRC-Proben validiert. Die Funktion von circNCOA3 wurde experimentell untersucht. RNA-Immunpräzipitation und Luciferase-Aktivitätsassays wurden durchgeführt, um downstream Ziele von circNCOA3 zu identifizieren. Ergebnisse: circNCOA3 war in CRC-Proben, die resistent gegen PD-1-Blockade waren, merklich überexprimiert. Die Expression von circNCOA3 korrelierte signifikant mit ungünstigen Tumorphänotypen und schlechten Ergebnissen bei CRC-Patienten. Der Knockdown der circNCOA3-Expression hemmte merklich die proliferative und invasive Fähigkeit von CRC-Zellen. Darüber hinaus erhöhte der Knockdown von circNCOA3 den Anteil der CD8+ T-Zellen, während der Anteil der myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen (MDSCs) verringert wurde. Der Knockdown von circNCOA3 hemmte das Tumorwachstum und erhöhte die Empfindlichkeit gegenüber PD-1-Antikörperbehandlungen in Maus-Tumormodellen. Weitere Studien zeigten, dass circNCOA3 als konkurrierende endogene RNA (ceRNA) für miR-203a-3p.1 wirkt, um das Niveau von CXCL1 zu beeinflussen. Fazit: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass circNCOA3 als potenzieller Biomarker zur Vorhersage der Wirksamkeit und Prognose von CRC-Patienten, die mit Anti-PD-1-Therapie behandelt werden, nützlich sein könnte.