Die Hemmung der Fettsäuresynthase in Fibroblasten lindert die Lungenfibrose durch die Regulation von β-Catenin

Zusammenfassung Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine progressive und tödliche interstitielle Lungenerkrankung mit schlechten therapeutischen Optionen, während die Pathogenese weiterhin unklar bleibt. Hier zeigten wir, dass die Expression von FASN in Fibroblasten von IPF und in bleomycin-induzierten Mauslungen erhöht war, und sowohl TGF-β1 als auch die Überexpression von β-Catenin die Protein- und mRNA-Expression von FASN förderten. In MRC-5-Zellen hemmte die Hemmung von FASN mit FASN shRNA oder dem pharmakologischen Inhibitor C75 die Proliferation und Migration der Fibroblasten und reduzierte die Transformation von Lungenfibroblasten zu Myofibroblasten. Darüber hinaus verringerte die Hemmung von FASN das gesamte Protein- und mRNA-Niveau von β-Catenin und senkte weiter den Proteingehalt von β-Catenin im Zytoplasma und im Zellkern. Diese Effekte halten die Fibroblasten in einem quieszenten Zustand und tragen zur Behandlung von IPF bei. Mechanistische Studien zeigten, dass die Hemmung von FASN negative Regulatoren von β-Catenin erhöht, einschließlich Glykogensynthase-Kinase 3β (GSK3B) und Axin1, durch die Wechselwirkung von FASN mit GSK3B und Axin1. Tierversuche zeigten, dass die Hemmung von FASN durch den pharmakologischen Inhibitor C75 die bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei Mäusen linderte. Daher deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Hemmung von FASN in Fibroblasten die Aktivität des Wnt/β-Catenin-Signalwegs verringert und die Lungenfibrose effektiv lindert. Die Hemmung von FASN in Fibroblasten wird einen potenziellen Ansatz zur Behandlung von Lungenfibrose darstellen.