Lactatdehydrogenase A reguliert die Tumor-Makrophagen-Symbiose zur Förderung des Glioblastomfortschritts

Zusammenfassung Reichliche Makrophageninfiltration und veränderter Tumorstoffwechsel sind zwei wichtige Merkmale des Glioblastoms. Durch das Screening eines Clusters von kleinen Molekülen zeigen wir, dass die Hemmung der Glykolyse von Glioblastomzellen die Makrophagenmigration beeinträchtigt und der Lactatdehydrogenase-Inhibitor Stiripentol als der beste Treffer hervorgeht. Kombinierte Profilierungs- und Funktionsstudien zeigen, dass der auf Lactatdehydrogenase A (LDHA) gerichtete extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK)-Signalweg die ja-verwandte Protein 1 (YAP1)/Signaltransduktor und Aktivator der Transkription 3 (STAT3)-Transkriptions-Co-aktivatoren in Glioblastomzellen aktiviert, um C-C-Motiv-Chemokin-Ligand 2 (CCL2) und CCL7 hochzuregulieren, die Makrophagen in die Tumormikroumgebung rekrutieren. Wechselseitig produzieren infiltrierende Makrophagen LDHA-haltige extrazelluläre Vesikel, um die Glykolyse, Proliferation und Überleben von Glioblastomzellen zu fördern. Die genetische und pharmakologische Hemmung der LDHA-vermittelten Tumor-Makrophagen-Symbiose unterdrückt deutlich das Tumorwachstum und die Makrophageninfiltration in Glioblastom-Mausmodellen. Die Analyse von Tumor- und Plasmaproben von Glioblastompatienten bestätigt, dass LDHA und seine nachgelagerten Signale potenzielle Biomarker sind, die positiv mit der Makrophagendichte korrelieren. Somit bietet die LDHA-vermittelte Tumor-Makrophagen-Symbiose therapeutische Ziele für das Glioblastom.