Auswirkungen von Gen-Dosierung und Entwicklung auf die Volumina subkortikaler Kerne bei Personen mit 22q11.2 Kopienzahlvariationen

Zusammenfassung Der 22q11.2 Locus enthält Gene, die für die Entwicklung des Gehirns entscheidend sind. Rekiproke Kopienzahlvariationen (CNVs) an diesem Locus beeinflussen das Risiko für neurodevelopmentale und psychiatrische Störungen. Sowohl 22q11.2 Deletionen (22qDel) als auch Duplikationen (22qDup) sind mit Autismus assoziiert, jedoch erhöht 22qDel einzigartig das Risiko für Schizophrenie. Das Verständnis der Gehirnphänotypen, die mit diesen hoch penetranten CNVs assoziiert sind, kann Einblicke in genetische Wege geben, die neuropsychiatrischen Störungen zugrunde liegen. Humane Neuroimaging- und Tiermodelle weisen auf subkortikale Gehirnveränderungen bei 22qDel hin, doch wenig ist über Entwicklungsunterschiede über spezifische Kerne zwischen reziproken 22q11.2 CNV-Trägern und typischen Entwicklern (TD) bekannt. Wir führten eine longitudinale MRT-Studie mit insgesamt 385 Scans von 22qDel (n = 96, Scans = 191, 53,1 % weiblich), 22qDup (n = 37, Scans = 64, 45,9 % weiblich) und TD-Kontrollen (n = 80, Scans = 130, 51,2 % weiblich) über ein breites Alterspektrum (5,5–49,5 Jahre) durch. Die Volumina des Thalamus, des Hippocampus, der Amygdala und anatomischer Subregionen wurden unter Verwendung von FreeSurfer geschätzt, und die linearen Effekte der 22q11.2 Gen-Dosierung sowie nicht-lineare Effekte des Alters wurden mit generalisierten additiven gemischten Modellen (GAMMs) charakterisiert. Positive Gene-Dosierungseffekte (Volumenvergrößerung mit der Kopienzahl) wurden für das gesamte intrakranielle und das gesamte Hippocampusvolumen beobachtet, jedoch nicht für das gesamte Thalamus- oder Amygdala-Volumen. Mehrere Amygdala-Subregionen zeigten ähnliche positive Effekte, wobei bi-direktionale Effekte über thalamische Kerne gefunden wurden. Ausgeprägte altersbedingte Entwicklungsverläufe wurden über die drei Gruppen hinweg beobachtet. Bemerkenswert ist, dass sowohl 22qDel- als auch 22qDup-Träger eine abgeflachte Entwicklung der Hippocampus CA2/3 Unterfelder im Vergleich zu TD-Kontrollen zeigten. Diese Studie liefert neuartige Einblicke in die Auswirkungen von 22q11.2 CNVs auf subkortikale Gehirnstrukturen und deren Entwicklungsverläufe.