Entwicklung von Topoisomerase I-Inhibitoren: Nitidine-Derivate mit IL-10-steigernder Aktivität zur Behandlung von Sepsis

Nitidinechlorid (NC) ist ein Naturprodukt, das die Expression von Interleukin-10 (IL-10) in Makrophagen fördert, indem es die Topoisomerase I (TopoI) unter Stimulation durch Lipopolysaccharide (LPS) hemmt, und kann zur Behandlung von Sepsis eingesetzt werden. Allerdings begrenzt die schlechte Wasserlöslichkeit von NC seine Anwendungen. Diese Studie hatte zum Ziel, eine Reihe von Derivaten zu entwerfen und zu synthetisieren, indem die A- und E-Ringe in der Struktur von NC vereinfacht und sauerstoffhaltige Gruppen eingeführt wurden, wobei NC als Leitverbindung diente. In dieser Arbeit wurde die Fähigkeit von NC und seinen Derivaten zur Induktion der IL-10-Sekretion und zur Hemmung von TopoI bewertet. Die Wasserlöslichkeit der Verbindungen wurde in phosphate-g gepuffertem Salzwasser bestimmt. Eine durch LPS induzierte Sepsis bei Mäusen wurde vorbereitet, um die Aktivität der Verbindungen in vivo zu bewerten. Unsere Daten deuteten darauf hin, dass die Verbindung 6F eine bessere Aktivität bei der Induktion der IL-10-Sekretion und der Hemmung von TopoI zeigte und ihre Wasserlöslichkeit mindestens 500-mal höher war als die von NC. Als den septischen Mäusen 6F (3 mg/kg) verabreicht wurde, lag ihre Überlebensrate im Vergleich zu den mit NC behandelten Mäusen auf einem ähnlichen Niveau. Basierend auf unseren Ergebnissen könnte 6F ein neuer Arzneimittelkandidat zur Behandlung von Sepsis sein.