Die Aktivierung von PPARG fördert die Proliferation von colorectal-Krebszelllinien und verstärkt die antiproliferative Wirkung von 5-Fluoruracil

Hintergrund Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor Gamma (PPARG) ist ein Mitglied der Familie der nukleären Rezeptoren. Er ist beteiligt an der Regulation der Adipogenese, des Lipidstoffwechsels, der Insulinempfindlichkeit, der vaskulären Homöostase und der Entzündung. Zudem sind PPARG-Agonisten, bekannt als Thiazolidindione, gut etabliert in der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus. Die Rolle von PPARG bei Krebs ist umstritten, da sowohl pro- als auch antitumorale Eigenschaften in verschiedenen Tumorentitäten beschrieben wurden. Derzeit ist die spezifische Rolle von PPARG bei Patienten mit kolorektalem Krebs (CRC) nicht vollständig verstanden. Material und Methoden Der prognostische Einfluss der PPARG-Expression wurde durch Immunhistochemie in einer Fall-Kontroll-Studie mit einer gepaarten Auswahl von CRC-Tumoren (n = 246) untersucht, die entweder entfernte Metastasen in der Leber (n = 82), der Lunge (n = 82) oder ohne entfernte Metastasen (n = 82) aufwiesen. Sein Einfluss auf die Proliferation sowie die Empfindlichkeit gegenüber dem chemotherapeutischen Medikament 5-Fluoruracil (5-FU) wurde nach Aktivierung, Hemmung und temporärem Gen-Knockdown von PPARG in den CRC-Zelllinien SW403 und HT29 untersucht. Ergebnisse Eine hohe PPARG-Expression war signifikant mit pulmonalen Metastasen assoziiert (p = 0.019). Patienten ohne entfernte Metastasen hatten eine signifikant längere Gesamtüberlebenszeit mit niedriger PPARG-Expression in ihren Tumoren im Vergleich zu Patienten mit hoher PPARG-Expression (p = 0.045). In der Kohorte mit pulmonalen Metastasen wurde hingegen ein Trend zu längerer Überlebenszeit für Patienten mit hoher PPARG-Expression in ihren Tumoren beobachtet (p = 0.059). Die Aktivierung von PPARG durch Pioglitazon und Rosiglitazon führte zu einem signifikanten dosisabhängigen Anstieg der Proliferation von CRC-Zelllinien. Die Hemmung von PPARG durch seinen spezifischen Inhibitor GW9662 und siRNA-vermittelten Knockdown von PPARG verringerte signifikant die Proliferation. Die Aktivierung von PPARG erhöhte signifikant die Empfindlichkeit der CRC-Zelllinien gegenüber 5-FU, während deren Hemmung sie verringerte. Schlussfolgerung Der prognostische Effekt der PPARG-Expression hängt von der Metastaselokalisation bei fortgeschrittenen CRC-Patienten ab. Die Aktivierung von PPARG erhöhte malignitätsassoziierte Eigenschaften wie Proliferation in CRC-Zelllinien, erhöht jedoch auch die Empfindlichkeit gegenüber dem chemotherapeutischen Mittel 5-FU. Basierend auf diesem Ergebnis stellt eine Kombinationstherapie aus PPARG-Agonisten und 5-FU-basierter Chemotherapie eine vielversprechende Strategie dar, die weiter untersucht werden sollte.