Parasiteninduzierter IFN-γ reguliert die Wirtsabwehr über einen CD115- und mTOR-abhängigen Mechanismus des Todes von gewebeansässigen Makrophagen

Der Widerstand des Wirts gegen den häufigen protozoären Parasiten Toxoplasma gondii beruht auf einer koordinierten Immunantwort, die mehrere Zelltypen, einschließlich Makrophagen, einbezieht. Embryonal angesiedelte gewebeansässige Makrophagen (TRMs) spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase, aber ihre Rolle bei der Parasitenelimination ist wenig verstanden. In dieser Studie haben wir einen entscheidenden Aspekt der Wirtsabwehr gegen T. gondii, vermittelt durch TRMs, aufgedeckt. Durch den Einsatz von neutralisierenden Antikörpern und bedingt IFN-γ-Rezeptor-defizienten Mäusen zeigten wir, dass IFN-γ direkt die Elimination von TRMs vermittelte. Mechanistisch machte die IFN-γ-Stimulation in vivo Makrophagen unempfindlich gegenüber dem Makrophagen-koloniefördernden Faktor (M-CSF) und inaktivierte die mTOR-Signalübertragung, indem sie das CD115 (CSFR1), den Rezeptor für M-CSF, abspaltete. Weitere Experimente zeigten die entscheidende Rolle der IFN-γ-Responderität von Makrophagen in der Wirtsresistenz gegen T. gondii. Die Elimination von peritonealen TRMs erwies sich als zusätzlicher Wirtsabwehrmechanismus, der darauf abzielt, das Reservoir des Parasiten zu begrenzen. Der identifizierte Mechanismus, der die IFN-γ-induzierte Suppression der CD115-abhängigen mTOR-Signalübertragung in Makrophagen umfasst, bietet Einblicke in die Anpassung von Makrophagensubtypen während der Infektion und hebt einen entscheidenden Aspekt der Wirtsabwehr gegen intrazelluläre Krankheitserreger hervor.