Ein PROTAC-Augmenter für lichtgetriebene Pyroptose bei Brustkrebs

Die zielgerichtete Proteolyse-Chimäre (PROTAC) hat sich kürzlich als vielversprechende Strategie zur Induktion des posttranslationalen Knockdowns von Zielproteinen in der Krankheitstherapie herausgestellt. Der durch PROTAC induzierte Abbau des bromodomänehaltigen Proteins 4 (BRD4), einem wesentlichen nuklearen Protein für die Gen-Transkription, wird als epigenetischer Ansatz zur Behandlung von Brustkrebs vorgeschlagen. Allerdings führt die schlechte Membranpermeabilität und die willkürliche Verteilung von PROTAC in vivo zu einer geringen Bioverfügbarkeit, die ihre Entwicklung und Anwendung einschränkt. Hier wird eine Nano-"targeting chimera" (abgekürzt als L@NBMZ) entwickelt, die aus BRD4-PROTAC in Kombination mit einem Fotosensibilisator besteht, um als erster Augmenter für lichtgetriebene Pyroptose bei Brustkrebs zu dienen. Mit hervorragender BRD4-Abbaukapazität, hoher Biosicherheit und Biokompatibilität blockiert L@NBMZ die Gen-Transkription, indem es BRD4 in vivo durch Proteasomen abbaut und erstaunlicherweise die Spaltung von Caspase-3 induziert. Diese Art der Caspase-3-Spaltung wird synergistisch durch Lichtbestrahlung in Anwesenheit von Fotosensibilisatoren verstärkt, was zu einer effektiven lichtgetriebenen Pyroptose führt. Sowohl in vitro als auch in vivo zeigen die Ergebnisse die bemerkenswerte Antikrebswirksamkeit dieses Augmenters, der die Lungenmetastasen von Brustkrebs in vivo signifikant hemmt. Daher könnte die Konstruktionstrategie des foto-PROTAC "targeting chimera" Augmenters einen neuen Weg für die Erweiterung der PROTAC-Anwendungen innerhalb von Antikrebs-Paradigmen ebnen.