ATR blockiert Telomerase daran, DNA-Brüche in Telomere umzuwandeln

Telomerase, das Enzym, das die Telomere an den natürlichen Chromosomenenden erhält, sollte bei Doppelstrangbrüchen (DSBs) unterdrückt werden, wo die Bildung von Neotelomeren terminale Trunkierungen verursachen kann. Wir haben einen Test entwickelt, um die Bildung von Neotelomeren an Cas9- oder I-SceI-induzierten DSBs in menschlichen Zellen zu detektieren. Telomerase fügte DSBs telomerische Repeats hinzu, was zu interstitiellen telomerischen Repeat-Einfügungen oder der Bildung funktioneller Neotelomere führte, die mit terminalen Deletionen einhergingen. Die Bedrohung, die Telomerase für die Genomeintegrität darstellt, wurde durch die Ataxie-Telangiektasie- und Rad3-verwandte (ATR) Kinase-Signalisierung minimiert, die Telomerase an resezierten DSBs hemmte. Neben der Wirkung an resezierten DSBs verwendete Telomerase den extrudierten Strang im Cas9-Enzym-Produkt-Komplex als Primer für die Bildung von Neotelomeren. Wir schlagen vor, dass, obwohl die Bildung von Neotelomeren in normalen menschlichen Zellen schädlich ist, sie es Krebszellen ermöglichen könnte, von Bruch-Fusion-Brücke-Zyklen zu entkommen.