Pleiotrope Effekte der Trisomie und pharmakologischen Modulation auf strukturelle, funktionale, molekulare und genetische Systeme in einem Mausmodell für Down-Syndrom

Das Down-Syndrom (DS) ist gekennzeichnet durch skelettale und hirnstrukturale Malformationen, kognitive Beeinträchtigungen, veränderte Konzentrationen von Hippocampusmetaboliten und Ungleichgewichte in der Genexpression. Diese Veränderungen wurden in der Regel getrennt untersucht, und die potenziell rettenden Effekte von grünen Tee-Extrakten, die reich an Epigallocatechingallat (GTE-EGCG) sind, lieferten unterschiedliche Ergebnisse aufgrund unterschiedlicher experimenteller Bedingungen. Wir haben diese Einschränkungen überwunden, indem wir das erste longitudinale kontrollierte Experiment durchgeführt haben, das die Auswirkungen von Genotyp und der pränatalen chronischen Behandlung mit GTE-EGCG vor und nach der Beendigung der Behandlung bewertet. Unsere Ergebnisse zeigten, dass das Ts65Dn-Mausmodell die pleiotrope Natur von DS widerspiegelte, mit einem brachycephalen Schädel, Ventrikulomegalie, neurokognitiver Verzögerung, Hyperaktivität und beeinträchtigter Gedächtnisrobustheit bei veränderter Konzentration von Hippocampusmetaboliten und Genexpression. Die Behandlung mit GTE-EGCG modulierte die meisten Systeme gleichzeitig, rettete jedoch keine DS-Phänotypen. Im Gegenteil, die Behandlung verschlechterte die trisomischen Phänotypen, einschließlich Körpergewicht, Tibia-Mikroarchitektur, Neuroentwicklung, erwachsene Kognition und Metabolitenkonzentration, was die therapeutische Verwendung von GTE-EGCG als pränatale chronische Behandlung nicht unterstützt. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung longitudinaler Experimente zur Bewertung der Co-Modulation mehrerer Systeme während der Entwicklung, wenn präklinische Modelle in komplexen Störungen charakterisiert und die pleiotropen Effekte sowie die allgemeine Sicherheit pharmakologischer Behandlungen bewertet werden.