Die hochregulierte Expression von K+-Kanälen mit zwei Poren, KCNK1 und KCNK2, ist an der Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen der Lungenarterien bei pulmonaler arterieller Hypertonie beteiligt

Hintergrund: Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwere und seltene Erkrankung im kardiopulmonalen System. Ihre Pathogenese ist mit der vaskulären Umgestaltung der Lungenarterie verbunden, die zu progressiven Erhöhungen des pulmonalen arteriellen Drucks führt. Chronisch erhöhter pulmonaler arterieller Druck verursacht eine Hypertrophie des rechten Ventrikels und anschließende rechtsventrikuläre Herzinsuffizienz. Die pulmonale vaskuläre Umgestaltung wird der übermäßigen Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen der Lungenarterien (PASMCs) zugeschrieben, die durch verstärktes Ca2+-Signaling nach der Auf-/Abregulation der Expression von Ionenkanälen induziert wird. Ziele: In der vorliegenden Studie wurde die funktionale Expression der K+-Kanäle vom KCNK-Typ in PASMCs von Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) und experimentellen Tieren mit pulmonaler Hypertonie (PH) untersucht. Ergebnisse: In IPAH-PASMCs war die Expression der KCNK1/TWIK1- und KCNK2/TREK1-Kanäle hochreguliert, während die der KCNK3/TASK1- und KCNK6/TWIK2-Kanäle herunterreguliert war. Eine ähnliche hochregulierte Expression der KCNK1- und KCNK2-Kanäle wurde in den glatten Muskelzellen der Lungenarterien von mit Monokrotalin induzierten PH-Ratten, Sugen 5416/hypoxie-induzierten PH-Ratten und hypoxie-induzierten PH-Mäusen beobachtet. Die erleichterte Proliferation der IPAH-PASMCs wurde durch die KCNK-Kanalblocker, Chinin und Tetrapentylammonium, unterdrückt. Die Migration der IPAH-PASMCs wurde ebenfalls durch diese Kanalblocker unterdrückt. Darüber hinaus wurden die Erhöhungen in der Proliferation und Migration durch das siRNA-Downregulieren der KCNK1- oder KCNK2-Kanäle gehemmt. Das siRNA-Downregulieren führte auch zu einer Membranrepolarisation und folglich zu einem Rückgang von zytosolischem Ca2+. Der phosphorylierte Anteil der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK) war in IPAH-PASMCs im Vergleich zu normalen PASMCs erhöht. Die erhöhte Phosphorylierung wurde signifikant durch das siRNA-Downregulieren der KCNK1- oder KCNK2-Kanäle reduziert. Schlussfolgerung: Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die hochregulierte Expression von KCNK1- und KCNK2-Kanälen die Proliferation und Migration der PASMCs über ein verstärktes Ca2+-Signal und den JNK-Signalweg erleichtert, der mit der vaskulären Umgestaltung bei PAH assoziiert ist.