Duales Targeting von Histon-Deacetylasen und MYC als potenzielle Behandlungsstrategie für H3-K27M pädiatrische Gliome

Zusammenfassung Diffuse Mittellinien-Gliome (DMG) sind aggressive und tödliche pädiatrische Tumoren des zentralen Nervensystems, die hochresistent gegen Behandlungen sind. Die Substitution von Lysin durch Methionin an der Aminosäureposition 27 des Histons H3 (H3-K27M) ist eine treibende Mutation in DMGs, die die epigenetische Landschaft dieser Zellen umgestaltet, um die Tumorentstehung zu fördern. H3-K27M-Gliome sind durch eine Deregulierung der Histon-Acetylierungs- und Methylierungswege sowie des onkogenen MYC-Wegs gekennzeichnet. Auf der Suche nach einer effektiven Behandlung untersuchten wir das therapeutische Potenzial des dualen Targetings von Histon-Deacetylasen (HDACs) und MYC in diesen Tumoren. Die Behandlung von aus Patienten abgeleiteten Zellen mit Sulfopin, einem Inhibitor, der gezeigt hat, dass er MYC-getriebene Tumoren in vivo blockiert, in Kombination mit dem HDAC-Inhibitor Vorinostat, führte zu einer erheblichen Verringerung der Zellviabilität. Darüber hinaus zeigten Transkriptom- und Epigenom-Profiling einen synergistischen Effekt dieser Medikamentenkombination bei der Herunterregulierung prominenter onkogenetischer Wege wie mTOR. Schließlich zeigten in-vivo-Studien an patientenabgeleiteten orthotopischen Xenotransplantationsmodellen eine signifikante Tumorwachstumsreduktion bei Mäusen, die mit der Medikamentenkombination behandelt wurden. Diese Ergebnisse heben die kombinierte Behandlung mit PIN1- und HDAC-Inhibitoren als vielversprechenden therapeutischen Ansatz für diese aggressiven Tumoren hervor.