Dual-Source DPP4 treibt intestinale Fibrose bei Morbus Crohn an: synergistische therapeutische Zielgerichtetheit der Wirts- und Mikrobiota-Wege

Morbus Crohn (CD), eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, schreitet häufig zu intestinaler Fibrose und Stenose fort, jedoch existieren keine wirksamen antifibrotischen Behandlungen. Diese Studie zeigt, dass Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) durch bioinformatische Analysen, klinische Proben und experimentelle Modelle ein entscheidender Treiber der Fibrose ist. Erhöhte DPP4-Expression wurde in stenotischen Darmgeweben von CD-Patienten und in Dextran-Natrium-Sulfat (DSS)-induzierten fibrotischen Mäusen beobachtet. Mechanistisch aktivierten sowohl membrangebundenes DPP4 als auch lösliches DPP4 (sDPP4) humane intestinale Myofibroblasten (HIMFs) über den PI3K-AKT-Weg, was Migration, Proliferation und Ablagerung der extrazellulären Matrix stimulierte. Wichtig ist, dass die metagenomische Sequenzierung eine Anreicherung von mikrobiellen Dpp4-Genen in Stuhlproben von CD-Patienten mit Stenose ergab, und die in vivo-Kolonisation mit genetisch veränderten E. coli, die mikrobielles DPP4 überexprimieren, verschärfte die fibrotische Umgestaltung, was DPP4 als pathogenen Treiber aus Mikrobiota bestätigte. Darüber hinaus minderte die pharmakologische Hemmung von Wirts-DPP4 (Sitagliptin) oder die selektive Blockade von mDPP4 (Dau-d4) die Fibrose in Mausmodellen, wobei die kombinierte Therapie eine verbesserte Wirksamkeit zeigte. Diese Ergebnisse unterstreichen die Rolle von DPP4, das sowohl vom Wirt als auch von der Mikrobiota stammt und in membrangebundenen sowie löslichen Formen vorkommt, bei der Förderung der mit CD verbundenen intestinalen Fibrose. Diese Studie identifiziert DPP4 als neuartiges therapeutisches Ziel und schlägt vor, die Hemmung aus zwei Quellen als vielversprechende Strategie zur Verhinderung der Stenosebildung bei CD-Patienten zu nutzen und damit einen kritischen unerfüllten medizinischen Bedarf zu adressieren.